Myasthenia Gravis

Myasthenia Gravis is een auto-immuunziekte die leidt tot vermoeibaarheid en zwakte van de spieren gedurende de dag. De symptomen verbeteren met rust. De belangrijkste symptomen waarmee de oogarts te maken kan krijgen, zijn ptosis, diplopie, variabele extra-oculaire spierverlammingen of incomitante strabismus, en externe oftalmoplegie. Deze ziekte wordt medisch behandeld.

Myasthenia Gravis ICD-9 code: zonder acute exacerbatie 358.00; met acute exacerbatie 358.01

Ziekte

Myasthenia Gravis (MG) is een auto-immuunziekte waarbij antilichamen neuromusculaire verbindingen vernietigen, wat resulteert in spierzwakte en vermoeidheid. MG tast de willekeurige spieren van het lichaam aan, maar de spieren en motorische zenuwen zijn intact. Kleinere spieren worden meestal het eerst aangetast, grotere spieren worden aangetast naarmate de ziekte vordert. Oculaire MG tast alleen de oogspieren aan. Systemische MG tast de oogspieren (vaak het presenterende teken) en andere willekeurige spieren aan. Ongeveer 85% van de patiënten met alleen oculaire verschijnselen van MG ontwikkelt systemische MG binnen 2 jaar na presentatie.

Etiologie

MG is een verworven auto-immuunziekte. Zij is niet erfelijk. Congenitale MG is echter een zeldzame, niet-immuun overerfbare aandoening. Voor meer informatie over congenitale myasthenia gravis kunt u terecht in de categorie Pediatric Ophthalmology onder het artikel Congenital Myasthenia Gravis.

Risicofactoren

Er zijn geen risicofactoren bekend voor verworven MG. Verergerende factoren, zoals zwangerschap, emotionele stress, infecties, overmatig alcoholgebruik, UV-licht, extreme temperaturen, schildklieraandoeningen en bepaalde medicijnen kunnen de ziekte verergeren en zijn in verband gebracht met myasthenische crises.

Pathofysiologie

Antistoffen gericht tegen acetylcholine (ACh) receptor sites op de post-synaptische neuromusculaire junctie (NMJ) worden aangevallen, vernietigd en nemen uiteindelijk in aantal af met ongeveer 66%. Deze antilichamen veroorzaken blokkade van de ACh-receptor, complementgemedieerde membraanschade, en versnellen de afbraak van het ACh, waardoor het effect op de NMJ wordt verminderd. De hoeveelheid ACh die vrijkomt uit de presynaptische terminal is normaal, maar omdat het aantal receptoren is verminderd, kan de amplitude van de eindplaatpotentialen bij de NMJ te laag zijn om een actiepotentiaal op te wekken. De spieren worden zwak door de verminderde transmissie. Deze spierzwakte neemt toe bij langdurige spieractivatie, wat leidt tot verhoogde vermoeidheid bij gebruik, en verbetering van de symptomen bij rust.

Normaal, met aanhoudende spieractivatie, worden kleinere hoeveelheden ACh vrijgegeven bij elke opeenvolgende impuls, maar de transmissie wordt niet beïnvloed en de spierkracht blijft behouden. Bij MG resulteert de verminderde hoeveelheid ACh die vrijkomt bij langdurige spieractivatie in een verdere aantasting van de NMJ transmissie. Dit is de basis van de spiervermoeidheid en de elektrofysiologische achteruitgang die bij MG wordt gezien.

Diagnose

De definitieve diagnose van MG, hetzij systemisch, hetzij oculair, wordt gesteld door middel van diverse klinische, farmacologische en serologische tests.

Geschiedenis

De patiënt presenteert zich met klachten van wisselende vermoeidheid, verergering van de spierzwakte ’s avonds en/of bij langdurig gebruik, en significante verbetering bij rust.

De ziekte heeft een bimodaal patroon, met een vroege piek in het tweede en derde decennium, en een late piek in het zesde tot achtste decennium. De vroege piek vertoont een vrouwelijke predominantie, ongeveer 3:1, en een associatie met HLA-B8, HLA-DR3, en HLA-DR1, waarbij de laatste specifieker is voor oculaire MG. Interessant is dat de late piek een mannelijk overwicht vertoont en een associatie met HLA-B27 en HLA-DR2.

Lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek zal variëren afhankelijk van welke spieren zijn aangedaan. Variabele spierzwakte en vermoeidheid zijn een consistente bevinding.

Tekenen

De meest voorkomende verschijnselen zijn oculair. Hiervan is ptosis het meest voorkomende teken. Aanvankelijk kan ptosis zich unilateraal voordoen, vaak verschuivend van het ene oog naar het andere, om uiteindelijk bilateraal de bovenste oogleden te betreffen. Cogan ooglid trillen en het aantonen van Hering’s wet van gelijke innervatie zijn typisch voor myasthenische ptosis. De Cogan ooglid trilling wordt opgewekt door de patiënt te laten kijken in downgaze, gevolgd door upgaze. Als het aangedane oog omhoog saccadeert, schiet het bovenste ooglid over. Hering’s wet van gelijke innervatie stelt dat de reciproke oogspieren van elk oog gelijk geïnnerveerd zijn. Als gevolg hiervan vermindert de spierkracht die nodig is om het ooglid omhoog te houden, waardoor de contralaterale levator palpebrae superioris ontspant en de ptosis verergert. De wet van Hering kan echter ook bij andere vormen van ptosis worden gezien.

Andere veel voorkomende oculaire verschijnselen zijn incomitante strabismus, externe opthalmoplegie, die motorische craniële zenuwverlammingen nabootsen. De pupillen zijn nooit betrokken bij MG. Systemische verschijnselen omvatten variabele spierzwakte en vermoeibaarheid van de spieren van het kauwen, mimiek, spraak, nek strekkers, proximale ledematen spieren, en ademhalingsspieren laat in de ziekte.

Symptomen

Het belangrijkste symptoom is variabele spierzwakte en vermoeidheid, die in de loop van de dag verergert, met een hoogtepunt ’s avonds. De meest getroffen spieren zijn de levator palpebrae superioris, extraoculaire spieren, orbicularis oculi, spieren betrokken bij gelaatsuitdrukkingen, kauwen, spraak, nekstrekkerspieren, en proximale ledemaatspieren (triceps, deltoideus, iliopsoas). De meest voorkomende presenterende symptomen blijken ook oculair te zijn. Meer dan 50% van de MG patiënten heeft ptosis, incommitante strabismus of/en externe oftalmoplegie. Deze zijn meestal bilateraal en asymmetrisch. De progressie van de symptomen verloopt sluipend in de loop van weken tot maanden. Ophthalmoparese komt vaak voor bij MG. De EOM’s zijn kleine spieren waarbij een kleine hoeveelheid spierzwakte symptomatisch wordt in vergelijking met de grotere ledemaatspieren. De EOM’s bestaan voor 80% uit enkelvoudig geïnnerveerde twitchvezels met een hoge ontstekingsfrequentie. Dit verhoogt hun gevoeligheid voor vermoeidheid. Van alle EOMs is de mediale rectus (MR) het meest aangetast. Betrokkenheid van de MR resulteert in slechte adductie en incomittant strabismus.

Clinische diagnose

Een patiënt moet een hoge verdenking hebben voor MG wanneer de voorgeschiedenis en de belangrijkste tekenen en symptomen van de patiënt wijzen op variabele spierzwakte en vermoeidheid die ’s avonds of bij langdurig gebruik verergert, en verbetert bij rust. Een snelle test in de spreekkamer kan zijn de patiënt te vragen omhoog te kijken en die positie vast te houden, en dan te observeren of er een zodanige vermoeidheid van de levator-spier optreedt dat de bovenste oogleden naar beneden beginnen te drijven terwijl de patiënt omhoog kijkt. De definitieve diagnose wordt gesteld door middel van diverse klinische, farmacologische en serologische tests.

Diagnostische Tests

Edrophonium (Tensilon) Test:

Edrophoniumchloride remt acetylcholinesterase, waardoor de aanwezigheid van acetylcholine bij de neuromusculaire junctie wordt verlengd. Dit resulteert in verhoogde spierkracht. Deze test is alleen nuttig bij patiënten met objectieve, meetbare bevindingen bij lichamelijk onderzoek, zoals ptosis of een tropia. Bij ptosis is een positieve test de opheffing van de oogleden binnen 2-5 minuten na toediening van Tensilon. Een negatieve reactie is geen verbetering binnen 3 minuten. In vergelijking met andere diagnostische tests heeft de Tensilon-test een relatief lage gevoeligheid, ongeveer 60% voor MG. Vals-positieve resultaten komen voor bij patiënten met Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS), Amyothrofische Laterale Sclerose (ALS) en gelokaliseerde intracraniële massa laesies. Edrofoniumchloride kan overactivering van het parasympatische systeem veroorzaken, en ongewenste bijwerkingen veroorzaken zoals flauwvallen, duizeligheid, onwillekeurige defecatie, ernstige bradycardie, apneu, en zelfs hartstilstand. Het is belangrijk om altijd atropine bij de hand te hebben als dergelijke bijwerkingen zich zouden voordoen.

Repetitieve Zenuw Stimulatie (RNS) Testen:

Dit is de meest gebruikte elektrodiagnostische test voor MG, met een specificiteit van 95%. De te bestuderen zenuw wordt zes tot tien maal elektrisch gestimuleerd bij 2 tot 3 Hertz. De samengestelde spieractiepotentiaal (CMAP) wordt geregistreerd via oppervlakte-elektroden die op de spier in kwestie worden geplaatst. Een positieve test is de progressieve afname van de CMAP-amplitude binnen de eerste 4-5 stimuli. RNS-testen zijn positief bij ongeveer 75% van de patiënten met gegeneraliseerde MG, maar zijn positief bij slechts 50% van de patiënten met oculaire MG. Vals-positieve uitslagen worden gezien bij LEMS, ALS en polyomyositis.

Single Fiber EMG:

De single fiber EMG is zeer gevoelig voor oculaire myasthenie, met een sensitiviteit van 88-99%. Dit is een goede diagnostische test voor congenitale myasthenia gravis.

Slaaptest:

De slaaptest is een eenvoudige klinische test. De patiënt wordt gevraagd te noteren of er een duidelijke verbetering van de symptomen is bij het ontwaken. Dit kan in het kantoor worden gedaan als de patiënt erg slaperig is!

Icestest:

Dit is ook een eenvoudige diagnostische test die in de kliniek kan worden gedaan. Hij is zeer gevoelig en specifiek voor MG. De ijstest is nuttig voor ptosis. Een ijspack wordt gedurende 2-5 minuten op het aangedane bovenooglid aangebracht. Een positieve test is de verbetering van de ptosis met > 2 mm of meer. Deze tijdelijke verbetering van de ptosis is te wijten aan de kou die de acetylcholinesterase afbraak van acetylcholine bij de neuromusculaire junctie vermindert. Meer acetylcholine verzamelt zich in de junctie en verhoogt daardoor de spiercontractie. Langdurige koeling kan echter mogelijk de spiercontractiliteit verminderen en resulteren in een vals-negatief resultaat.

Laboratoriumtesten

Serum anti-ACh Receptor Antilichaam Titer:

Deze test meet drie verschillende anti-ACh receptor antilichamen die worden aangetroffen in MG: bindende antilichamen, blokkerende antilichamen, en modulerende antilichamen. Bindende antistoffen zijn aanwezig bij 85- 90% van de systemische MG-patiënten, en 50% van de oculaire MG-patiënten. Wanneer de bindende antilichamen negatief zijn, worden vervolgens de blokkerende en modulerende antilichamen getest.

Hoewel deze test relatief gevoelig en specifiek is voor MG, zal 10% tot 15% van de patiënten met systemische MG negatief testen, evenals 30% tot 50% van de patiënten met oculaire MG. Valse positieven komen voor bij patiënten met immuunleverstoornissen, thymoma zonder MG, LEMS, die met primaire longkanker en in een klein percentage van oudere individuen.

Serum anti-Muscle-Specific Kinase Antibody Titer:

MuSk assays worden gebruikt wanneer anti-ACh receptor antilichaam titers negatief zijn maar de clinicus een sterke klinische verdenking heeft voor MG.

Differentiële diagnose

De differentiële diagnose voor MG is enorm. Door de variabiliteit in presentatie van de symptomen kan MG vele ziekten imiteren. Het is belangrijk te onthouden dat de aanwezigheid van pupilafwijkingen de diagnose MG uitsluit.

Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome (LEMS) kan worden beschouwd als het tegenovergestelde van MG. De klinische kenmerken bij LEMS zijn proximale spierzwakte en hyporeflexie met verbetering van de symptomen bij herhaalde spierstimulatie. LEMS wordt veroorzaakt door antilichamen gericht tegen presynaptische calciumkanalen. Het wordt geassocieerd met kleincellig longcarcinoom.

Omdat ptosis het meest voorkomende symptoom is bij MG, is het belangrijk om de differentiële diagnose te stellen. Ptosis wordt gedefinieerd als margin to reflex diameter 1 (MRD 1) van minder dan 2 mm of een asymmetrie van meer dan 2 mm tussen de ogen. De normale verticale lengte van de palpebrale fissuur (PF) is ongeveer 9mm, een ptotisch ooglid heeft een PF < 9mm. Myasthenia gravis met ptosis heeft een uitgebreide differentiaal diagnose. Dit omvat: een intracraniële laesie, tumor, hypofyse adenoom, aneurysma, fasciculaire laesie van CN 3, evoluerende CN 3 palsie, post-virale neuropathie, schildklierafwijkingen*, migraine, meningitis, syndroom van Horner, levator aponeurosis, chronische progressieve externe oftalmoplegie (CPEO), en ontwikkelingsmyopathie van de levator palpebrae superioris spier.

Diplopie is een ander veel voorkomend symptoom. Een variabel patroon van diplopie zonder pupilbetrokkenheid zou MG boven aan uw differentiële lijst moeten brengen.

* Een oogaandoening van de schildklier komt bij maximaal 5% van de patiënten samen met MG voor.

Medische therapie

Medische therapie omvat acetylcholinesteraseremmers, pyridostigmine (Mestinon), orale steroïden, en immunomodulatoren. Deze geneesmiddelen hebben geen invloed op het onderliggende ziekteproces, zij zijn louter bedoeld om de symptomen te helpen beheersen.

Acetylcholinesteraseremmers verminderen de hydrolyse van ACh door het enzym acetylcholinesterase in de synaptische spleet. Door de hydrolyse van ACh te remmen, blijft het ACh dat vrijkomt uit de presynaptische spleet langer in het NMJ, waardoor de spier langer geactiveerd blijft. Pysidostigmine is een langwerkende cholinesteraseremmer die wordt gebruikt voor de behandeling van oculaire MG. Orale steroïden worden aanvullend gebruikt. Immunomodulatoren worden gereserveerd voor refractaire gevallen.

Chirurgie

Chirurgische verwijdering van de thymusklier wordt aanbevolen voor de behandeling van symptomatische MG. Ongeveer 66% van de MG-patiënten heeft thymische hyperplasie (thymomen) met vorming van germinale centra, en 10% van de patiënten heeft een thymische tumor. Binnen dit lymfoïde weefsel treden B-cellen in wisselwerking met helper-T-cellen om de anti-ACh-receptor antilichamen te produceren. Als zodanig verbeteren de symptomen van MG over het algemeen na thymectomie.De rol van thymectomie bij zuiver oculaire myasthenie is discutabel, maar het kan een kleine rol spelen bij de behandeling van de symptomen.

Complicaties

Complicaties bij MG ontstaan laat in de ziekte wanneer grotere spiergroepen betrokken raken. Dysphagie en dyspneu zouden rode vlaggen moeten doen rinkelen omdat deze twee symptomen kunnen leiden tot ademhalingscompromis en uiteindelijk de dood.

Myasthenische crises zijn verergering van de symptomen oorzaak zijn van een verergerende factor. Myasthenische crises kunnen levensbedreigend zijn. Verergerende factoren zijn zwangerschap, emotionele stress, infecties, overmatig alcoholgebruik, UV-licht, extreme temperaturen, schildklieraandoeningen en bepaalde medicijnen. Van geneesmiddelen zoals chloroquine, kinidine, procainamide, prednison, lithium, fenytoïne, cisplatine, magnesium, statines, bètablokkers, calciumkanaalblokkers, Botox, polymyxine en aminoglycosiden is bekend dat ze sluimerende MG kunnen doen neerslaan en myasthenische crises kunnen uitlokken.

Prognose

De prognose voor MG, zowel oculair als systemisch, is over het algemeen redelijk zolang de symptomen goed onder controle zijn en er geen ziekteprogressie optreedt waarbij grotere spiergroepen betrokken zijn, zoals ademhalingsspieren en spieren die betrokken zijn bij de werking van het slikken. Vergeet niet dat 85% van de patiënten die zich aanvankelijk met oculaire MG presenteren, binnen 2 jaar na de diagnose systemische MG zullen ontwikkelen.

Aanvullende bronnen

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. Amerikaanse Academie voor Oogheelkunde. EyeSmart® Ooggezondheid. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Accessed March 19, 2019.