Fibromyalgia syndrome (FMS) behoort tot de meest raadselachtige en prevalente chronische pijnaandoeningen. Onderzoekers en clinici hebben tevergeefs gezocht naar een onderliggende oorzaak voor de onverklaarbare wijdverspreide spierpijn, vermoeidheid en gevoeligheid. De laatste jaren wordt FMS steeds meer gezien als een “centrale” pijnaandoening, die ontstaat door veranderingen in de pijnverwerking in het centrale zenuwstelsel. Nu tonen verschillende nieuwe rapporten bewijs voor perifere zenuwafwijkingen bij FMS-patiënten die zouden kunnen bijdragen aan hun chronische pijn.
Jordi Serra van de Universiteit van Barcelona, Spanje, en University College London, VK, zei dat alle studies samen – inclusief zijn eigen werk – suggereren dat ten minste sommige mensen met FMS perifere neuropathie hebben en het idee ondersteunen dat FMS een neuropathische pijnaandoening is. “Hoewel FMS momenteel niet wordt beschouwd als een neuropathische aandoening, lijkt het echt hetzelfde” in sommige opzichten, zei Serra.
Perifere zenuwen beschadigd
Een studie, van Nurcan Üçeyler, Claudia Sommer, en collega’s aan de Universiteit van Würzburg, Duitsland, vergeleek 25 mensen gediagnosticeerd met FMS met 10 met depressie maar geen pijn, en een vergelijkbaar aantal gematchte gezonde controles. De FMS-groep vertoonde een verminderde perifere sensorische zenuwfunctie zoals gemeten door kwantitatieve sensorische testen – een subjectieve test – en door elektrofysiologische registratie van pijngerelateerde evoked potentials. Huidbiopsies toonden een verminderde innervatie met de kleine vezelzenuwen die pijnlijke sensaties overbrengen in de benen. De groep met FMS rapporteerde ook hogere niveaus van neuropathische pijn symptomen. De studie werd online gepubliceerd op 9 maart in Brain.
In een afzonderlijke studie die op 5 juni verscheen in Pain, meldden Anne Louise Oaklander en haar team van het Massachusetts General Hospital, Boston, VS, gelijkaardige bevindingen in een groep van 27 mensen met een rigoureuze diagnose van FMS: Huidbiopsies van de benen toonden aan dat 41 procent van de FMS-patiënten een verlies van kleine vezel innervatie hadden tot niveaus die klinisch diagnostisch worden geacht voor kleine vezel perifere neuropathie (SFPN), een aandoening die wijdverspreide pijn kan veroorzaken. FMS-patiënten rapporteerden ook meer symptomen dan de controlegroep op een vragenlijst die ontworpen was om neuropathische pijn te detecteren, en neurologisch onderzoek wees op meer aanwijzingen voor SFPN. De resultaten leidden ertoe dat de onderzoekers suggereerden dat een deel van de groep gediagnosticeerd met FMS eigenlijk niet-herkende SFPN had.
Een derde studie gepresenteerd op de november 2012 bijeenkomst van de International Association for the Study of Pain door Serra toonde functionele afwijkingen in de kleine zenuwvezels van FMS-patiënten die overeenkomen met de anatomische verschillen gezien door Oaklander en Sommer. Met behulp van een uitdagende techniek genaamd microneurografie om opnames te maken van individuele zenuwvezels in de huid, had Serra eerder hyperactiviteit aangetoond in sensorische neuronen van patiënten met pijnlijke perifere neuropathie (Serra et al., 2011). Serra vond vergelijkbare veranderde geleidings- en ontstekingseigenschappen bij FMS-patiënten in vergelijking met controles. Dat werk wordt momenteel gepubliceerd in de Annals of Neurology.
A condition by any other name?
De resultaten doen de vraag rijzen of sommige patiënten die gediagnosticeerd worden met FMS eigenlijk SFPN hebben. Sommer en collega’s noemen hun bevindingen niet SFPN, maar beschrijven in plaats daarvan “pathologie van de kleine vezels” bij de FMS-patiënten. Maar Oaklander zegt dat het stellen van de diagnose belangrijk is, omdat in tegenstelling tot FMS, dat geen bekende oorzaak heeft en dus geen op ziekte gebaseerde behandeling, kleine vezelpolyneuropathieën enkele bekende oorzaken hebben die behandelingsopties suggereren.
In een brief aan Pain met commentaar op Oaklander’s studie, betogen Üçeyler en Sommer dat zo’n eenvoudige verklaring onwaarschijnlijk is, omdat FMS enkele symptomen omvat die verschillen van de gebruikelijke presentatie van SFPN (Üçeyler en Sommer, 2013). Veel patiënten met FMS ervaren bijvoorbeeld brandende pijn of zenuwtintelingen die kenmerkend zijn voor SFPN, maar de meeste patiënten met SFPN ervaren niet het kenmerkende FMS symptoom van wijdverspreide diepe weefselpijn. Die discrepantie leidde Sommer en collega’s tot de conclusie dat de zenuwschade die in de opperhuid wordt gezien waarschijnlijk niet ten grondslag ligt aan de diepe, wijdverspreide pijn van FMS, die in plaats daarvan het gevolg zou kunnen zijn van soortgelijke problemen in de kleine vezels die zich uitstrekken naar spieren, fascia en pezen.
In een gepubliceerd antwoord wees Oaklander erop dat mensen met SFPN variëren in hun klinische presentatie, die wijdverspreide pijn kan omvatten (Oaklander et al., 2013). Haar groep meldde eerder het vinden van juveniele-onset kleine vezelpolyneuropathie bij mensen met onverklaarbare wijdverspreide pijn, van wie velen eerder een diagnose van FMS hadden gekregen (zie PRF gerelateerd nieuwsverhaal).
Oaklander en collega’s benadrukken dat het stellen van de diagnose SFPN bij sommige FMS-patiënten artsen ertoe zou kunnen brengen om harder te zoeken naar een onderliggende oorzaak – zoals hepatitis, diabetes of een immuunrespons gericht op natriumkanalen – en misschien alternatieve behandelingen te suggereren. In de huidige studie zochten de onderzoekers naar mogelijke oorzaken bij 13 FMS-patiënten met geïdentificeerde kleine vezelpathologie en ontdekten dat twee hepatitis C hadden, drie een mogelijke genetische oorzaak, en acht markers van dysimmuniteit.
Als een onderliggende oorzaak voor de perifere zenuwpathologie kon worden geïdentificeerd, zou dit dan leiden tot verbetering voor FMS-patiënten? “Ik hou van de optimistische houding,” zei Roland Staud, een reumatoloog aan de Universiteit van Florida, VS. “Ik zou zeggen ja; als je de belangrijkste drijvende oorzaak voor hun reactie identificeert, is er een goede kans dat ze zullen .”
Daniel Clauw, die fibromyalgie bestudeert aan de Universiteit van Michigan, VS, is het daar niet mee eens. Clauw zei dat, hoewel de wetenschap in de nieuwe studies goed is, hij niet inziet hoe de bevindingen de behandeling van mensen met FMS zouden moeten veranderen. Tot het zover is, zei hij, “zet ik in op CNS-behandelingen” die de pijnverwerkingscircuits moduleren. Clauw ging nog een stap verder en suggereerde dat de waargenomen zenuwschade waarschijnlijk volgt op FMS in plaats van andersom. “Het kan een marker zijn van een chronisch overactief zenuwstelsel,” zei Clauw. Het centrale zenuwstelsel ondergaat remodellering bij chronische pijn, zei hij, dus waarom niet ook het perifere systeem?
Eén hypothese om FMS te verklaren is dat mensen met de aandoening, om onbekende redenen, extreem gevoelig worden voor nociceptieve input, mogelijk omdat perifere zintuiglijke signalen die normaal niet als pijnlijk worden ervaren, worden versterkt in de hersenen en het ruggenmerg. Terwijl veel mensen met geïdentificeerde perifere zenuwschade geen neuropathische pijn ervaren, zouden mensen met FMS een versterkte reactie op dergelijke schade kunnen hebben.
Hoe die versterking in gang wordt gezet blijft een mysterie, maar FMS ontwikkelt zich vaak na een traumatische gebeurtenis of verwonding, en patiënten kunnen verschillende andere bijkomende pijnaandoeningen hebben. “Fibromyalgie kan worden uitgelokt of verergerd door meerdere aandoeningen, en nu blijkt dat kleine vezelneuropathie er een van kan zijn,” zei Staud.
Another peripheral trigger?
In ander gerelateerd werk dat op 20 mei werd gepubliceerd in Pain Medicine, vonden Frank Rice en collega’s van het Albany Medical College in New York, VS, verschillende perifere zenuwafwijkingen in de handpalmen van FMS-patiënten. Kleine bloedvaten genaamd arteriole-venule shunts (AVSs) in de handen zijn belangrijk voor het reguleren van de lichaamstemperatuur en het regelen van de bloedstroom naar de spieren tijdens het sporten. De shunts vernauwen zich als reactie op noradrenaline, vrijgegeven door autonome vezels, en verwijden als reactie op peptiden, vrijgegeven door sensorische vezels, waardoor deze afferenten een dubbele rol spelen als receptoren en effectoren. Rice ontdekte dat de vezels significant veranderd waren bij de FMS patiënten, maar niet bij de controle personen. De innervatie door beide vezeltypes was toegenomen bij FMS, en de balans was zodanig gekanteld dat de sensorische neuronen in de meerderheid waren ten opzichte van de autonome vezels.
Rice stelt dat de onbalans de thermische regulatie zou kunnen beïnvloeden of diepe weefsel ischemie zou kunnen veroorzaken, wat zou kunnen bijdragen aan wijdverspreide spierpijn of vermoeidheid. Staud waardeert de bevindingen, maar zei, in dit stadium, “het verband met fibromyalgie is helemaal niet duidelijk.” Vervolgens, zei Staud, zullen experimenten nodig zijn om de anatomische bevindingen te correleren met pijn of andere aspecten van FMS. “Ik ben het er helemaal mee eens als hij daar bewijs voor levert,” zei Staud, “maar anders is het een eigenaardigheid die we momenteel niet kunnen verklaren.”
Ondanks hun verschillende interpretaties van de recente bevindingen, waren de onderzoekers het er allemaal over eens dat veranderingen in het centrale zenuwstelsel zeker in zekere mate bijdragen aan FMS. “We zeggen niet dat het CZS niet belangrijk is,” zei Serra. “We zeggen alleen dat, omdat het vanuit de periferie lijkt te komen, het zinvol is om daar te kijken.”
Staud was het daarmee eens en zei dat bij de behandeling van FMS-patiënten, “ik zoek naar potentiële biologische oorzaken die het vanuit de periferie zouden kunnen aandrijven,” en deze bevindingen presenteren een andere potentiële oorzaak. Wat de bevindingen zullen betekenen voor de behandeling van FMS valt nog te bezien.