Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Clinical Oncology Pharmacist
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Baarmoederhalskanker blijft een veel voorkomende ziekte, die wereldwijd verantwoordelijk is voor bijna 10% van alle kankerdiagnoses. Het is bekend dat baarmoederhalskanker in verband wordt gebracht met het humaan papillomavirus (HPV), in het bijzonder met hoog-risico (HR) stammen zoals HPV 16 en 18. HPV-infectie is alomtegenwoordig in de bevolking. De meeste HR-HPV-infecties verdwijnen echter zonder ingrijpen in ongeveer 6-18 maanden. Hoewel het gebruik van het 9-valente HPV-vaccin HR-HPV-infecties kan verminderen, zal ongeveer 10% van de vrouwen persisterende HR-HPV-infecties hebben. Persisterende HR-HPV-infecties geven deze patiënten een hoog risico op baarmoederhalskanker omdat het vaccin niet effectief is bij patiënten die al geïnfecteerd zijn met de HR-stammen. De enige beschikbare interventies voor de behandeling van persisterende HR-HPV infecties zijn lokale chirurgische procedures, maar laesies die worden verwijderd komen vaak terug.
Recentelijk is de belangstelling voor het moduleren van het gastheer immuunsysteem om te proberen HR-HPV infectie uit te roeien toegenomen. Judith A. Smith en collega’s evalueerden het effect van AHCC, een eigen extract van shiitake paddenstoelen (Lentinula edodes mycelia).1 In dierstudies heeft AHCC immuunmodulerende effecten laten zien, zoals het verbeteren van de antigeenactivering van CD4 en CD8 T-cellen, evenals het verhogen van het aantal natuurlijke killercellen en de productie van andere antigeenspecifieke T-cellen. In klinische studies heeft AHCC aangetoond het risico op infecties te kunnen verminderen en de symptomen die gepaard gaan met infecties te kunnen verbeteren. De hypothese van deze studie was dat AHCC supplementatie het immuunsysteem van de gastheer zou moduleren om chronische HR-HPV infectie effectief op te lossen. De huidige studie is uniek in die zin dat ze deze hypothese van het begin tot het eind evalueert, door te kijken naar in vitro studies, in vivo muisstudies, en humane studies, wat een effectieve translationele medische benadering aantoont.
Smith en collega’s keken eerst om de werkzaamheid van AHCC-supplementatie in vitro aan te tonen. Vier menselijke baarmoederhalskankercellijnen, waaronder SiHa (HPV 16/18 positief) en C-33A (HPV negatief), werden behandeld met een eenmalige dosis AHCC in een concentratie van 0,42 mg/mL (schatting van de klinisch relevante plasmaconcentratie na een orale dosis van 3 gram, zoals aanbevolen door de fabrikant). AHCC onderdrukte de expressie van HR-HPV in de eerste 24 uur, maar de expressie was na 48 uur hersteld. Wanneer AHCC echter gedurende 7 opeenvolgende dagen elke 24 uur in deze concentratie werd toegediend, werd de expressie van HR-HPV opgeheven.
In de in vivo muizenstudies werd AHCC toegediend in een dosis van 50 mg/kg eenmaal daags gedurende 60 dagen en dit werd geassocieerd met opheffing van de expressie van HR-HPV na 30 dagen van toediening. Smith en collega’s voltooiden vervolgens twee pilotstudies bij patiënten met bevestigde chronische HR-HPV-infecties, gedefinieerd als infecties die langer dan 2 jaar aanhielden. Het primaire doel van deze studies was het bepalen van het succespercentage van AHCC-suppletie, gedefinieerd als het percentage vrouwen dat 6 maanden na het begin van de suppletie vrij was van HR-HPV-infectie. In de eerste pilotstudie kregen patiënten 3 gram AHCC eenmaal daags via de mond toegediend op een lege maag. Op basis van immuunresponsgegevens werd de doseringsduur verlengd tot 3-6 maanden continue AHCC-suppletie en was 1 maand AHCC-suppletie vereist na de eerste negatieve HR-HPV-uitslag. Zes patiënten voltooiden deze doseringsstrategie, en van hen waren vier patiënten in staat om duurzame klaring van HR-HPV-infectie te bereiken (geen HR-HPV-DNA gedurende meer dan 30 dagen na beëindiging van de suppletie). Er werden geen bijwerkingen gemeld bij deze doseringsstrategie. Een aanvullende pilotstudie werd uitgevoerd met AHCC-suppletie van 1 gram eenmaal daags via de mond op een lege maag gedurende 6-8 maanden om te zien of lagere doses ook effectief zouden zijn. Negen patiënten voltooiden deze pilotstudie, en van hen bereikten vier patiënten duurzame klaring van HR-HPV. Net als in de andere pilotstudie werden er geen bijwerkingen gemeld bij deze doseringsstrategie.
In beide menselijke pilotstudies werd interferon-bèta-onderdrukking gemeten, en een niveau van <25 pg/mL bleek een marker te zijn voor succesvolle klaring van HR-HPV-infectie, wat ook is gezien bij klaring van andere chronische virale infecties. Als zodanig is dit vermogen om interferon-bèta te onderdrukken en interferon-gamma te laten opreguleren het gedefinieerde mechanisme van AHCC immuunmodulatie dat leidt tot klaring van chronische HR-HPV-infecties. In de pilootstudies bij mensen bereikte het AHCC 3 gram doseringsschema een iets snellere en meer consistente respons dan de lagere AHCC dosis, met een goede verdraagbaarheid. Bevestigende fase 2 gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies zijn aan de gang om de werkzaamheid van AHCC in HR-HPV klaring verder te bepalen in een grotere patiëntenpopulatie.
Deze bench-to-bedside benadering stelde Smith en het studieteam in staat om werkzaamheid in het lab te identificeren die direct kon worden vertaald naar patiëntenzorg in de klinische setting. Er zijn momenteel geen medicijnen beschikbaar om chronische HR-HPV-infecties uit te roeien, en deze patiënten vertegenwoordigen vrouwen met een hoog risico op progressie naar baarmoederhalskanker. In deze studie konden Smith en collega’s in vitro de werkzaamheid van AHCC aantonen bij het opruimen van HR-HPV DNA, wat vervolgens werd vertaald in het opruimen van HR-HPV infectie bij ongeveer 40%-60% van de patiënten in de pilot studies. Deze AHCC-suppletie werd goed verdragen, zonder dat er bijwerkingen werden gemeld. Het mechanisme van de immuunmodulatie door AHCC werd vastgesteld door verlaging van de interferon-bèta-spiegels, wat ook bij andere chronische virale infecties is waargenomen. De resultaten van deze studie geven clinici een blauwdruk voor het formuleren van een strategie voor ander “bench-to-bedside” onderzoek en hebben geholpen bij het identificeren van een mogelijke therapeutische strategie in dit onvervulde gebied van behoefte in de preventie van baarmoederhalskanker.