Massive Pulmonary Embolism

Het belangrijkste criterium om een acute longembolie (PE) als massaal te karakteriseren is systemische arteriële hypotensie.1,2 Massieve PE is zeldzaam, en daarom kan geen enkele arts of ziekenhuis vertrouwen op individuele ervaring om een optimale behandeling te bepalen. Ondanks antistolling verdubbelt het sterftecijfer voor subassieve PE-patiënten met behouden systemische arteriële druk en rechterventrikeldisfunctie.3 Het sterftecijfer is nog hoger bij patiënten die zich presenteren met diepe hypotensie ten gevolge van massieve PE.4 Toch is er slechts 1 gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar trombolyse bij patiënten met massieve PE, met in totaal 8 ingeschreven patiënten.5 Agressieve farmacologische therapie met trombolyse is goedgekeurd door de Food and Drug Administration en lijkt op het eerste gezicht gunstig, maar deze veronderstelling moet verder worden geëvalueerd. Daarom hebben wij de 108 patiënten met massale PE in de International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER) bestudeerd.6 Wij hebben ons gericht op de vraag of deze patiënten naast antistolling ook trombolyse kregen of een inferior vena cava (IVC)-filter geplaatst kregen.

Methods

ICOPER includeerde 2454 opeenvolgende patiënten met acute PE van 52 instellingen in 7 landen, van januari 1995 tot november 1996.6 In de huidige analyse evalueerden we 2392 patiënten met acute PE en bekende systolische arteriële druk bij presentatie. Honderdacht (4,5%) hadden massieve PE, gedefinieerd als een systolische arteriële druk <90 mm Hg, en 2284 (95,5%) hadden niet-massieve PE met een systolische arteriële druk ≥90 mm Hg. De resterende 62 patiënten werden geëxcludeerd vanwege onbekende systolische arteriële druk bij presentatie.

Inclusiecriteria voor ICOPER waren acute PE gediagnosticeerd door de behandelend arts binnen 31 dagen na het begin van de symptomen of major PE voor het eerst ontdekt door autopsie. Er waren geen exclusiecriteria. De diagnose PE werd zonder onafhankelijke beoordeling aanvaard indien bevestigd door een longscan met hoge waarschijnlijkheid, pulmonale angiografie, veneuze echografie van de beenaders in aanwezigheid van een hoge klinische verdenking op PE, of necropsie. De diagnose van concomitante diep-veneuze trombose werd aanvaard indien objectief bevestigd door flebografie of veneuze echografie. Echocardiografie werd aanbevolen maar niet verplicht gesteld in ICOPER, en echocardiografische onderzoeken werden niet centraal beoordeeld. Rechter ventriculaire hypokinesis werd gedefinieerd als matige of ernstige systolische hypokinesis van de rechter ventriculaire vrije wand bij kwalitatieve beoordeling. De linker ventrikel ejectiefractie werd verkregen op basis van het echocardiogram van de basislijn. ICOPER gaf geen richtlijnen voor het beheer van de geregistreerde patiënten. Over de toediening van antistolling of trombolyse en het gebruik van embolectomie en plaatsing van IVC-filters werd volledig beslist door de artsen van de site. Onderzoekers ter plaatse voerden 90-dagen follow-up uit via een telefonisch interview, en de follow-up werd voltooid bij 2343 (98%) van de 2392 patiënten die in deze analyse werden opgenomen. Ingevulde case report forms werden verstuurd naar en geanalyseerd door het Data Coordinating Center, CINECA, Bologna, Italië. In de deelnemende ziekenhuizen werd toestemming verkregen van de ethische commissie van de instelling.

We gebruikten de Mann-Whitney test voor vergelijkingen van continue variabelen tussen patiënten met massale en niet-massale PE en de χ2 test of Fisher exact test voor vergelijkingen van nominale variabelen. Deze toetsen werden ook gebruikt om verschillen te onderzoeken tussen de patiënten met massale PE die wel en die geen systemische intraveneuze trombolyse kregen. De Kaplan-Meier schatter en log-rank test werden gebruikt om de cumulatieve waarschijnlijkheid van algehele en cardiovasculaire sterfte na 90 dagen in de groepen te schatten. Cardiovasculaire mortaliteit werd gedefinieerd als overlijden door PE, acuut myocardinfarct, beroerte of plotselinge hartdood. Het Cox proportionele hazard model werd gebruikt om de univariate hazard ratio (HR) van klinische variabelen te berekenen voor het voorspellen van 90-dagen mortaliteit in de gedefinieerde groepen. Alle gerapporteerde waarschijnlijkheidswaarden zijn 2-staart.

Resultaten

Vergelijking van patiënten met massieve en niet-massieve PE

Leeftijd (64±17 versus 62±17 jaar) en geslacht (41% versus 45% mannen) waren vergelijkbaar bij patiënten met respectievelijk massieve en niet-massieve PE (tabel 1). PE werd voor het eerst gediagnosticeerd bij autopsie bij 16 (15%) van de patiënten met massieve PE en bij 29 (1%) van de patiënten met niet-massieve PE (P<0,001). Onder de 1096 patiënten die binnen 24 uur na de PE-diagnose een echocardiografie van de uitgangssituatie ondergingen, was rechterventrikelhypokinesis aanwezig bij 62% van de patiënten met massale PE, vergeleken met 39% van de patiënten met niet-massieve PE. Rechterharttrombi werden vaker aangetroffen bij patiënten met massale PE (10% versus 4%). Patiënten met massale PE hadden vaker congestief hartfalen (22% versus 10%), een verminderde linker ventrikel ejectiefractie van <40% (15% versus 6%), en nierdisfunctie (15% versus 5%). De kankerpercentages waren vergelijkbaar in beide groepen (21% versus 22%). Concomitante diep-veneuze trombose werd minder vaak gediagnosticeerd bij patiënten met massale PE (32% versus 50%).

De 90-dagen mortaliteitscijfers waren 52,4% (95% CI, 43,3% tot 62,1%) en 14,7% (95% CI, 13,3% tot 16,2%) bij patiënten met respectievelijk massale en niet-massieve PE (figuur 1). PE was de doodsoorzaak bij 62,5% van de patiënten met massale PE en bij 34,0% van de patiënten met niet-massieve PE (tabel 2). In-hospitale bloedingscomplicaties traden op bij 17,6% versus 9,7%, en recidief PE werd binnen 90 dagen vastgesteld bij respectievelijk 12,6% en 7,6%, bij patiënten met massieve versus niet-massieve PE (P<0,001).

Adjunctieve therapieën

Trombolyse, chirurgische embolectomie of percutane katheterembolectomie werd bij 73 patiënten (68%) achterwege gelaten. Trombolyse werd toegediend bij 33 patiënten, chirurgische embolectomie bij 3, en katheterembolie bij 1. Leeftijd (64±13 versus 64±19 jaar) en geslacht (39% versus 41% mannen) waren vergelijkbaar tussen de patiënten die wel en die geen trombolyse kregen, respectievelijk (Tabel 3). Bij de 61 patiënten die een echocardiografie op de basislijn ondergingen, kwam rechterventrikelhypokinesis vaker voor (85%) bij degenen die trombolyse kregen, vergeleken met de groep zonder trombolyse (44%) (P=0,001). Bij patiënten die trombolyse kregen, was kanker minder vaak aanwezig (6% versus 28%), en was er vaker sprake van eerdere diep-veneuze trombose (38% versus 6%) of eerdere PE (13% versus geen).

Thrombolytische therapie verminderde de 90-dagen mortaliteit niet (HR, 0,79; 95% CI, 0,44 tot 1,43; P=0,44). De 90-dagenmortaliteit bedroeg 46,3% (95% CI, 31,0% tot 64,8%) bij patiënten met trombolytische therapie en 55,1% (95% CI, 44,3% tot 66,7%) bij patiënten zonder trombolyse (figuur 2).

In-hospitale bloedingscomplicaties kwamen vaak voor in zowel de trombolyse- als de geen-trombolysegroep (24% en 15%), en recidiverende PE na 90 dagen was gelijk (12% voor beide). Recidiverend PE was een voorspeller van 90-dagen mortaliteit zowel bij patiënten met trombolytische therapie (HR, 6,71; 95% CI, 1,81 tot 24,81; P=0,004) als bij patiënten zonder trombolytische therapie (HR, 2,39; 95% CI, 1,09 tot 5,21; P=0,029).

De 11 massale PE-patiënten die een IVC-filter kregen, waren jonger dan de massale PE-patiënten zonder plaatsing van een IVC-filter (tabel 4). Geen van de patiënten die een IVC-filter kregen, ontwikkelde binnen 90 dagen recidief PE, en 10 (90,9%) overleefden 90 dagen (afbeelding 3). Daarentegen ontwikkelden 13 van de 97 patiënten zonder een IVC-filter (13,4%) binnen 90 dagen een recidief PE, en 55 (56,7%) van de 97 overleefden 90 dagen. IVC-filters waren geassocieerd met een verlaging van de 90-dagen mortaliteit (HR, 0,12; 95% CI, 0,02 tot 0,85; P=0,002).

Bij de patiënten met niet-massieve PE was de 90-dagenoverleving 79,3% (95% CI, 74,3% tot 84,1%) bij patiënten met trombolyse en 86,1% (95% CI, 84,5% tot 87,5%) bij patiënten zonder trombolyse (HR, 1.56; 95% CI, 1,16 tot 2,10; P=0,003); de 90-dagen overleving was 79,1% (95% CI, 73,2% tot 83,9%) bij patiënten met een IVC-filter en 86,0% (95% CI, 84,5% tot 87,5%) bij die zonder een IVC-filter (HR, 1,50; 95% CI, 1,10 tot 2,04; P=0,009).

Discussie

Wij vonden dat bepaalde comorbiditeiten geassocieerd waren met massale in plaats van niet-massieve PE: congestief hartfalen, nierdisfunctie, en verminderde linker ventriculaire systolische ejectiefractie. Een derde van de massieve PE-patiënten had geen echocardiografische rechterventrikelhypokinesis; althans bij sommige van deze patiënten kunnen cardiopulmonaire comorbiditeiten de hoofdoorzaak van hemodynamische instabiliteit zijn geweest. Massale PE werd vaker geassocieerd met rechterharttrombi (10%) dan niet-massale PE (4%). Deze bevinding is belangrijk omdat echocardiografisch bewijs van rechtsharttrombi in de setting van massieve PE het behandelingsplan kan veranderen van trombolyse naar chirurgische embolectomie.

Sinds de afsluiting van ICOPER heeft borst CT de longscan voor de diagnose van PE in de meeste ziekenhuizen zo goed als vervangen,7 wat resulteert in een snellere en nauwkeurigere diagnose. Een snelle diagnose van massale PE is van cruciaal belang om een mogelijk levensreddende therapie te starten. CT op de borst is niet alleen nuttig om PE te diagnosticeren en de stolselbelasting te beoordelen, maar helpt ook om patiënten met een rechter ventrikelvergroting te identificeren, die een verhoogd risico op vroegtijdig overlijden lopen.8,9

Het verbaasde ons dat twee derde van de patiënten met massale PE geen bijkomende therapie kreeg, zoals trombolyse of embolectomie. Jammer genoeg konden wij de redenen voor het achterwege laten van trombolyse of embolectomie niet onderzoeken. De 15% gemiste massieve PE’s kunnen het achterwege laten van therapie slechts gedeeltelijk verklaren. Daarom blijft het hypothetisch of trombolyse of embolectomie actief werd achtergehouden of gewoon niet werd overwogen. Het is waarschijnlijk dat noch chirurgische embolectomie, noch percutane katheter trombectomie beschikbaar was in de meeste deelnemende ziekenhuizen. Dit verklaart echter niet het achterwege laten van trombolyse.

Op het eerste gezicht leek het verrassend en contra-intuïtief dat trombolyse de overleving niet verbeterde. Dat trombolysepatiënten vaker dan niet-trombolysepatiënten rechterventrikelhypokinesis hadden, doet de mogelijkheid rijzen dat deze patiënten ernstiger PE hadden. Bij sommige patiënten was trombolyse echter waarschijnlijk gecontra-indiceerd vanwege ernstige comorbiditeiten ondanks massaal PE. Omdat de meeste sterfgevallen na trombolyse zich in de eerste dagen voordeden, stellen wij de hypothese voorop dat veel van de patiënten onomkeerbare cardiogene shock en multisystemisch orgaanfalen hadden opgelopen ten gevolge van langdurige systemische arteriële hypotensie en dat de trombolyse te laat werd toegediend. Wij erkennen dat uit de ICOPER geen definitieve conclusie kan worden getrokken over de werkzaamheid van trombolyse bij massale PE omdat (1) de patiënten met en zonder trombolyse mogelijk niet vergelijkbaar waren vanwege de niet-gerandomiseerde opzet en (2) het relatief kleine aantal patiënten brede CI’s van de mortaliteitsschattingen opleverde.

Patiënten in shock als gevolg van een acuut myocardinfarct doen het slecht met trombolyse alleen. Om de overlevingskans te maximaliseren, hebben zij gewoonlijk mechanische interventie nodig met het inbrengen van een intra-aortale ballonpomp, gevolgd door percutane coronaire interventie of coronaire bypass grafting.10,11 Naar analogie zou het kunnen dat trombolyse alleen een aanzienlijk deel van de patiënten met massale PE niet kan redden, ook al heeft de Food and Drug Administration trombolyse voor massale PE goedgekeurd. Hun overleving kan afhangen van een snelle overbrenging naar een gespecialiseerd vasculair centrum dat deskundig is in chirurgische of katheterische embolectomie. Deze strategie van snelle doorverwijzing naar gespecialiseerde ziekenhuizen wordt vaak gebruikt om gecompliceerde acute myocardinfarcten of traumapatiënten te behandelen.

Met een nauw gecoördineerd multidisciplinair PE-beheersprogramma kan de 1-jaarsoverleving na chirurgische embolectomie oplopen tot 86%.12 Bij 35 (74%) van 47 massale PE-patiënten in het Brigham and Women’s Hospital werd chirurgische embolectomie uitgevoerd vóór de ontwikkeling van gedecompenseerde cardiogene shock.13 Kathetertrombectomie is vooral nuttig bij een verhoogd bloedingsrisico of als chirurgische embolectomie niet beschikbaar of niet haalbaar is.1 Sinds de introductie van nieuwe percutane interventionele trombectomieapparatuur, zoals het Aspirex PE kathetertrombectomieapparaat (Straub Medical)14 of het Angiojet Xpeedior apparaat (Possis),15 is het spectrum van interventionele benaderingen voor de behandeling van massale PE verbreed. De Food and Drug Administration heeft de Aspirex PE-katheter de status van Humanitarian Use Device toegekend voor de behandeling van patiënten met massale PE bij wie trombolyse is gecontra-indiceerd.

In ICOPER-patiënten met massale PE leken IVC-filters de recidiverende PE en de mortaliteit na 90 dagen te verminderen. Deze bevindingen moeten met de nodige voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege het kleine percentage patiënten (10%) dat een IVC-filter kreeg. Hoewel we geen verschillen in comorbiditeiten vonden, behalve een jongere leeftijd, bij patiënten die een IVC-filter kregen, is selectiebias waarschijnlijk en maakt dit het moeilijk om de resultaten van de filter- en niet-filterpatiënten te vergelijken. Er is gebleken dat de plaatsing van een IVC-filter de recidiverende PE vermindert, maar niet de mortaliteit bij patiënten met niet-massieve PE.16 Er moeten meer studies worden uitgevoerd voordat een definitieve aanbeveling wordt gedaan. Sinds de conclusie van ICOPER is het gebruik van IVC-filters bij patiënten met veneuze trombo-embolie aanzienlijk toegenomen.17

Concluderend zijn de belangrijkste bevindingen van deze ICOPER-analyse van massale PE dat (1) trombolyse of embolectomie werd ingehouden bij twee derde van de patiënten en (2) trombolyse de mortaliteit niet leek te verminderen. Deze bevindingen impliceren dat er behoefte is aan betere multidisciplinaire samenwerking om de behandeling in het ziekenhuis van patiënten met acute massale PE te optimaliseren, waarbij specialisten in vasculaire geneeskunde, specialisten op de intensive care of spoedeisende geneeskunde, interventiecardiologen/radiologen en cardiovasculaire chirurgen worden betrokken.

Footnotes