TIGR en Celera Genomics
Venter verliet de NIH in 1992 en richtte met steun van het bedrijf met winstoogmerk Human Genome Sciences in Gaithersburg, Md. op, een onderzoekstak op, The Institute for Genomic Research (TIGR). In dit instituut heeft een team onder leiding van de Amerikaanse microbiologe Claire Fraser, de eerste vrouw van Venter, het genoom van het micro-organisme Mycoplasma genitalium gesequenced.
In 1995 bepaalde Venter, in samenwerking met de Amerikaanse moleculair geneticus Hamilton Smith van de Johns Hopkins University in Baltimore, Md., de genoomsequentie van Haemophilus influenzae, een bacterie die oorpijn en meningitis bij mensen veroorzaakt. Deze prestatie markeerde de eerste keer dat de volledige sequentie van een vrij levend organisme was ontcijferd, en het werd bereikt in minder dan een jaar.
In 1998 richtte Venter Celera Genomics op en begon met het sequencen van het menselijk genoom. Celera vertrouwde op “shotgun” sequencing van het volledige genoom, een snelle sequencingtechniek die Venter had ontwikkeld toen hij bij TIGR werkte. De shotgun-techniek wordt gebruikt om kleine stukjes DNA (ongeveer 2.000-10.000 basenparen lang) van het genoom van een organisme te decoderen. Deze delen worden later samengevoegd tot een volledige genoomsequentie. Dit staat in contrast met oudere genoomsequencingtechnieken, waarbij een fysieke kaart van het genoom van een organisme wordt gegenereerd door segmenten van chromosomen te ordenen voordat met de sequencing wordt begonnen; bij de sequencing worden vervolgens lange DNA-segmenten van 150.000 bp geanalyseerd. Celera is begonnen met het decoderen van het menselijk genoom in een sneller tempo dan het HGP dat door de overheid wordt beheerd. Venter’s werk werd aanvankelijk met scepsis bekeken door de door de NIH gefinancierde HGP-groep, geleid door geneticus Francis Collins; niettemin kwamen Venter, Collins en de Amerikaanse president Bill Clinton in 2000 tijdens een ceremonie in Washington D.C. bijeen om de voltooiing aan te kondigen van een ruwe conceptsequentie van het menselijk genoom. De aankondiging benadrukte dat de sequentie tot stand was gekomen door een gezamenlijke inspanning van Venter’s privé-bedrijf en Collins’s openbare onderzoeksconsortium. Het HGP werd voltooid in 2003.
Naast het menselijk genoom, heeft Venter bijgedragen aan de sequentiebepaling van de genomen van de rat, muis en fruitvlieg. In 2006 richtte hij het J. Craig Venter Research Institute (JCVI) op, een non-profit organisatie die genomics-onderzoek ondersteunt. In 2007 slaagden mede door het JCVI gefinancierde onderzoekers erin het genoom te sequencen van de mug Aedes aegypti, die de besmettelijke ziekteverwekker van gele koorts op de mens overdraagt.