Ondanks de diversiteit van de Euro-Amerikaanse en Amerikaans-Indiaanse samenlevingen, hebben de oorlogen tussen de twee bepaalde kenmerken gemeen. In de meeste conflictperioden hadden de Euro-Amerikanen Indiaanse bondgenoten; Euro-Amerikaanse burgersoldaten neigden naar meer wreedheid en minder militaire discipline dan beroepssoldaten; nomadische groepen Indianen voerden gewoonlijk hardnekkiger oorlog dan de meer sedentaire; en het uitbreken en uitbreiden van oorlogen kwam gewoonlijk voort uit een Euro-Amerikaanse drang om Indiaans land te verwerven.
In de zestiende en zeventiende eeuw vestigden Europese mogendheden zich met militaire middelen in Noord-Amerika van waaruit zij aanspraken konden maken en verdedigen op grote delen van een continent dat al door Indianen werd bewoond, door het recht van ontdekking, vestiging of verovering. Als reactie voerden veel Indianen oorlogen om zich te verzetten tegen de Europese koloniale overheersing. In de zeventiende eeuw bedreigde de Powhatan Confederatie het bestaan van de kolonie Virginia met aanvallen in 1622 en 1644. Vier decennia na hun vernietiging van de Pequots in de Pequot Oorlog (1636-37), werden de kolonisten van New England geconfronteerd met een massale opstand onder de Algonquians die binnen hun grenzen woonden in de King Philip’s War (1675-76). De opstand van de Pueblo’s (1680) verdreef de Spanjaarden dertien jaar lang uit New Mexico. In de achttiende eeuw verwierven kolonisten in Virginia en de Carolina’s met geweld land van Tuscaroras, Yamasees en Cherokees, terwijl de Fransen het gewapende verzet van de Natchez, Chickasaw en Fox neersloegen.
In deze en andere oorlogen flirtten veel groepen Indianen met een verenigde pan-Indiaanse alliantie tegen de kolonisten, maar zulke allianties bereikten meestal geen resultaat. Met de Franse nederlaag in de Franse en Indiaanse Oorlog (1754-63) zagen de Indianen ten westen van de Appalachen zich in hun voortbestaan bedreigd omdat zij niet langer de Fransen tegen de Engelsen konden uitspelen. Zich ervan bewust dat de aanwezigheid van slechts één Europese mogendheid in hun nabijheid betekende dat het oude handelssysteem was afgebroken, verzamelde het Ottawa opperhoofd Pontiac in 1763 vele groepen die voorheen geallieerd waren met de Fransen in een poging om de Engelsen uit de Ohio Vallei te verdrijven. Pontiac’s Rebellion (1763-66), hoewel relatief succesvol in het smeden van een pan-Indiaanse alliantie, mislukte uiteindelijk. De Engelse regering probeerde in 1763 vrede te bereiken door een koninklijke proclamatie die de indianen en Engelse kolonisten van elkaar scheidde op de top van het Appalachen gebergte. De belofte van de proclamatie dat al het land ten westen van de Appalachen zou worden gereserveerd voor de Indianen verzwakte Pontiac’s alliantie, maar deed niets af aan de Euro-Amerikaanse druk op Indiaans land, omdat Amerikaanse handelaren, krakers en speculanten ongecontroleerd de Ohio Vallei binnenstroomden.
Tijdens het koloniale tijdperk overschaduwden Europese imperiale rivaliteiten de oorlogsvoering tussen Europeanen en Indianen. Tijdens de oorlogen van Koning Willem (1689-97), Koningin Anne (1702-13), en Koning George (1744-48) steunden de Fransen bijvoorbeeld invallen van Algonquianen tegen de Engelse koloniën, terwijl de inheemse Indianen van New England en bepaalde Iroquoiaanse bondgenoten de Engelsen steunden. In de Franse en Indiaanse Oorlog maakten de Fransen en hun voornamelijk Algonquiaanse bondgenoten aanvankelijk indrukwekkende vorderingen in de richting van beheersing van de Ohio Vallei, te beginnen met Braddock’s Defeat (1755), om vervolgens te worden overwonnen door de talrijker Engelsen en hun Iroquoiaanse medestanders. Indianen vochten als Europese bondgenoten in deze oorlogen om hun eigen vermeende belangen te behartigen bij het verkrijgen van wapens en andere handelsgoederen en gevangenen voor adoptie, status of wraak. Tot het einde van de Franse en Indiaanse Oorlog slaagden de Indianen erin om deze keizerlijke gevechten te gebruiken om hun vrijheid van handelen te behouden.
De Revolutionaire Oorlog dwong de Indianen van de Eastern Woodlands echter om te gaan met een Verenigde Staten die door het Verdrag van Parijs (1783) alle Britse aanspraken ten zuiden van de Grote Meren en ten oosten van de Mississippi had verworven. De Verenigde Staten moedigden vestiging in hun nieuw verworven gebieden aan, en de daaruit voortvloeiende Euro-Amerikaanse druk om Indiaanse grond leidde tot sporadische gevechten in het Oude Noordwesten. Aan het eind van de jaren 1780 lanceerden de Shawnees en andere Indianen aanvallen die Indiana, Ohio en het westen van Pennsylvania overspoelden en die contingenten van het Amerikaanse leger in 1790 (“Harmar’s Defeat”) en 1791 (“St. Clair’s Defeat,” waarbij 900 slachtoffers vielen onder de 1400 Amerikanen onder Arthur St. Clair) met harde hand versloegen. Het duurde tot 1794 voordat de Amerikaanse troepen de Indiaanse krijgers tot bedaren brachten in de Slag om Fallen Timbers, waarin generaal Anthony Wayne de Indianen op beslissende wijze versloeg en het Oude Noordwesten voorlopig verzekerde van Europees-Amerikaanse controle.
Na hun nederlaag in 1794 en het Verdrag van Greenville (1795) bleef de Indiaanse landbasis slinken tot 1809, toen de Shawnee broers Tecumseh en Tenskwatawa een boodschap van Indiaanse eenheid en nativisme onder de stammen van het Oude Noordwesten propageerden. De spanningen in de regio bereikten een hoogtepunt toen Indianen gebruik maakten van de Oorlog van 1812 tussen de Verenigde Staten en Engeland om hun eigen oorlog te voeren. Ondanks een aantal aanvankelijke overwinningen op het slagveld, deden deze Indiaanse pogingen niet meer dan de voltooiing van de Amerikaanse heerschappij in het Oude Noordwesten kortstondig vertragen. Een laatste poging van de Indianen mislukte in de Zwarte Havik Oorlog (1832).
In het zuiden verenigden verschillende Creek leiders zich om de blanke oprukking aan te vechten. Hoewel sommige Creeks voorstander waren van inschikkelijkheid, werd hun stem niet gehoord toen blanken uit Georgia, Alabama, Kentucky en Tennessee, de laatste onder leiding van Andrew Jackson, op zoek gingen naar land en vergelding voor vermeende wreedheden van de Creek. De daaruit voortvloeiende Creek-oorlog (1811-14) eindigde met de Slag bij Horseshoe Bend in Alabama, waarbij 800 Indianen omkwamen, het grootste Indiaanse slagveldverlies in de geschiedenis van de V.S. De Cherokees werden naar het westen gedreven in de Trail of Tears (1838-39). De meeste Indianen van Florida werden veroverd en naar het westen verdreven in de Seminole oorlogen (1818; 1835-42; 1855-58). Net als de Indianen in het Oude Noordwesten waren de Indianen van het Zuiden bezweken onder de expansie van de V.S.
De vrede, slechts onderbroken door periodiek gewapend verzet tegen het verwijderingsbeleid, duurde tot het einde van de Mexicaanse Oorlog in 1848. Na dat conflict werden de Amerikaanse regering en de Indianen ten westen van de Mississipi rivier geconfronteerd met een nieuwe uitbarsting van westwaartse migratie, aangedreven door goudvondsten in Californië. De dichtbevolkte maar versnipperde Indianen van Californië werden geconfronteerd met lokale bezetters en milities in plaats van federale troepen. Het resultaat was verwoestend; als er ergens op het continent Euro-Amerikanen genocide pleegden tegen inheemse Amerikanen, dan was het wel in Californië. Tussen 1850 en 1860 werd de bevolking van de Californische Indianen door oorlog, ziekte en uithongering teruggebracht van 150.000 tot 35.000. Toen goudzoekers goud vonden in de Pacific Northwest, barstte in die regio de oorlog los. Het Amerikaanse leger voerde de Rogue River (1855-56), Yakima (1855-56), en Spokane (1858) oorlogen om een aantal stammen in reservaten te dwingen in de oostelijke delen van Oregon en Washington.
De Modocs en Nez Percé boden het meest vastberaden verzet in het Noordwesten van de Stille Oceaan. De eerstgenoemden verschansten zich onder leiding van Keintpoos in een gebied van 10 vierkante mijl met grotten en geulen vol lava-afzettingen. Vanuit deze voordelige positie hielden 60 Modoc-krijgers in 1873 zeven maanden lang 1.000 federale troepen tegen. Toen de Modoc zich uiteindelijk overgaven, executeerden de Verenigde Staten vier van hun leiders en stuurden de rest naar het Indian Territory. De Nez Percé, onder leiding van Opperhoofd Joseph, leidden het leger door meer dan 1500 mijl ruig gebied in Idaho, Wyoming en Montana, totdat de meesten gevangen werden genomen kort voor hun poging om de Canadese grens over te steken in 1877.
In eerste instantie probeerden de Verenigde Staten de routes over land die naar de Westkust leidden te beschermen tegen mogelijke aanvallen van Indianen. Hoewel deze aanvallen in de jaren 1840 minimaal waren, voelden de Indianen de aanwezigheid van de migranten al vroeg, omdat zij ziekten meebrachten en het wild langs de routes uitputten. Dergelijke repercussies deden de spanningen oplopen. Het Verdrag van Fort Laramie, dat in 1851 door de Verenigde Staten werd gesteund, trachtte de vrede op de vlakten te bewaren door de stammen te beperken tot aangewezen landerijen. Toch braken er gevechten uit toen de partijen de voorwaarden van het verdrag grotendeels negeerden en de Amerikaanse migratie nadelige gevolgen bleef hebben voor de buffelkuddes waarvan de Indianen van de Vlakten afhankelijk waren voor hun levensonderhoud. Hoewel de westwaartse migratie van de Amerikanen tijdelijk afnam tijdens de Burgeroorlog, bleven de spanningen tussen Indianen en kolonisten hoog. In Minnesota vielen groepen Oost-Sioux in 1862 Amerikaanse nederzettingen aan, maar werden geconfronteerd met vergeldingsacties van Amerikaanse troepen die velen van hen naar de vlakten dreven. Deze Sioux kregen te maken met relatief gedisciplineerde Amerikaanse troepen en deden het veel beter dan de Cheyennes en Arapahos in de handen van een vrijwillige Coloradomilitie. Sporadische aanvallen van Indianen op reizigers van de Santa Fe Trail deden in Colorado de vrees rijzen voor een grootschalige Indianenoorlog. In de hoop een preventieve slag te kunnen slaan, leidde John Chivington vrijwilligers uit Denver bij de afslachting van het grootste deel van Black Kettle’s Cheyenne bende, samen met enkele zuidelijke Arapahos in de buurt van Sand Creek-een plaats in het zuidoosten van Colorado waar de Amerikaanse regering hen veiligheid had beloofd. Het bloedbad van Sand Creek (1864) zette de Cheyenne en Arapaho aan tot wraak toen zij zich bij de Sioux voegden in wat een sporadische twintig jaar durende oorlog tegen de Verenigde Staten zou worden. In de “Plains Indians Wars” (1854-90) voerden Amerikaanse soldaten oorlog om de vlakten open te stellen voor veilig reizen en vestiging door de Indianen in reservaten op te sluiten; de krijgers van de Plains Indianen streefden naar een hogere individuele status door dapperheid in oorlogstijd en het behoud van hun manier van leven. De Indianen werden nu geconfronteerd met grote aantallen Euro-Amerikanen, omdat de ontwikkeling van de spoorlijn blanke soldaten en kolonisten efficiënt en economisch vervoer naar het betwiste gebied verschafte. Uiteindelijk werden de Indianen op de vlakten onderworpen door de vernietiging door de V.S. van de belangrijkste voedselbron van de Indianen – de bizon – in combinatie met voortdurende aanvallen op Indiaanse dorpen.
Desondanks boden de Indianen op de vlakten een krachtig verzet. In het noorden hielden de krijgers van Oglala opperhoofd Red Cloud de aanleg tegen van de Bozeman Trail tussen Fort Laramie en West Montana (1866-67). In 1868 kregen de Sioux van de V.S. verdragsgaranties voor hun grondgebied, inclusief de Zwarte Heuvels van Zuid-Dakota. Maar in de noordelijke vlakten bleken deze overwinningen van korte duur. De ontdekking van goud in de Zwarte Heuvels in de jaren 1870 leidde tot nieuwe druk van de blanken op Sioux land, omdat de Verenigde Staten zich niet hielden aan de voorwaarden van het Fort Laramie Verdrag van 1868. Crow en Shoshone krijgers hielpen Amerikaanse soldaten bij hun pogingen om Sioux land te veroveren en te pacificeren. Vastbesloten om de vernietiging van George Armstrong Custer en een groot deel van de Zevende Cavalerie in de Slag van de Little Bighorn in 1876 te wreken, hield het leger vol tot de laatste van de noordelijke Plains Indianen zich overgaven. In 1877 kwam er vrijwel een einde aan het gewapende verzet van de Sioux toen opperhoofd Sitting Bull naar Canada vluchtte en Crazy Horse zich overgaf.
Op de zuidelijke vlaktes wachtte Kiowa’s, Comanches en zuidelijke Cheyennes een vergelijkbaar lot. In het nauw gedreven door Texanen in het zuiden en kolonisten langs de Platte River in het noorden, stemden deze Indianen er bij het Verdrag van Medicine Lodge in 1867 mee in om in reservaten te leven in ruil voor de bescherming en bevoorrading van de federale regering. Toen de federale regering er niet in slaagde de beloofde voorraden te leveren, verlieten Indiaanse mannen de reservaten om te jagen en overvallen te plegen. Generaal Philip H. Sheridan en andere officieren namen wraak met wintercampagnes tegen Indiaanse dorpen in de regio, die in 1868 begonnen. De gevechten duurden tot 1875, toen bijna alle Indianen van de zuidelijke Vlakten zich hadden onderworpen aan het leven in reservaten. De uiteindelijke ontknoping kwam in de tragedie die bekend staat als de Slag bij Wounded Knee (1890).
In het Amerikaanse Zuidwesten, de laatste regio van de Verenigde Staten die te maken kreeg met intense Euro-Amerikaanse druk om land, ondernamen verschillende groepen Apachen onder vooraanstaande leiders als Cochise, Victorio en Geronimo misschien wel het meest langdurige militaire verzet van de Indianen tegen de Euro-Amerikaanse expansie. In tegenstelling tot de naburige Navajo, die door hun meer sedentaire bestaan in de jaren 1860 tot overgave werden gedwongen, confronteerde het vooruitzicht van overgave aan Amerikaanse troepen de Apache met een catastrofale verandering van levensstijl. Bovendien woonden de Apache in ruiger gebied dan de Navajo, en hun meer nomadische bestaan vergemakkelijkte het oversteken en weer oversteken van de Mexicaanse grens toen zij op de vlucht waren voor de Amerikaanse troepen. Aan het verzet van de Apache kwam in 1886 pas een einde nadat het leger duizenden troepen naar de regio stuurde en hen toestond de Mexicaanse grens over te steken in de achtervolging van de Apache.