Abstract
Deze review heeft tot doel een update te geven van het beheer van diepe veneuze trombose (DVT).
Er werd systematisch gezocht in PubMed, Google Scholar en Cochrane databases.
Directe orale anticoagulantia (DOACs) zijn even effectief en gemakkelijker te gebruiken dan vitamine K antagonisten voor de behandeling van DVT. Katheter-gerichte trombolyse kan het post-trombotisch syndroom verminderen bij patiënten met iliofemorale DVT. Compressieverband kan helpen bij de genezing van een veneus ulcus.
Compressiekousen om post-trombotisch syndroom te voorkomen. Langetermijnbewijs om klinisch voordeel aan te tonen van het gebruik van endoveneuze therapieën om diepe veneuze patency te herstellen.
Ontwikkelen van beeldvormingsmethoden om patiënten te identificeren die baat zouden hebben bij veneuze trombolyse. De evolutie van specifieke veneuze stents.
Onderzoek naar de mechanismen die leiden tot stent occlusie en onderzoek naar de juiste behandelingen die in-stent trombose zouden kunnen voorkomen is nodig.
Inleiding
Diepe veneuze trombose (DVT) is een veel voorkomende aandoening die naar schatting elk jaar ongeveer 100 000 patiënten in het Verenigd Koninkrijk treft.1 Het kan leiden tot de dood door longembolie en zelden tot verlies van ledematen door flegmasia cerulea dolens. De chronische gevolgen van DVT, bekend als het post-trombotisch syndroom (PTS), omvatten aanhoudende pijn, zwelling of ulceratie die bij ongeveer de helft van de patiënten binnen 2 jaar na een DVT optreedt.2 PTS gaat gepaard met een aanzienlijke morbiditeit en vormt, samen met veneuze trombo-embolie, een financiële last voor de NHS die naar schatting 1 miljard pond per jaar aan behandeling kost.1
Vatwandletsel, stase en hypercoagulabiliteit van bloed worden beschouwd als belangrijke aanjagers van veneuze trombose, waarbij recenter bewijs suggereert dat ‘steriele’ ontsteking een centrale rol speelt in deze pathologie.3 Mechanische (rek of chirurgie) of chemische (cytokinestorm door sepsis) activatie van het endotheel leidt tot lokale opregulatie van procoagulerende proteïnen, oppervlakte adhesiemoleculen en cytokineproductie die resulteert in de ophoping van neutrofielen en bloedplaatjes, die de nidus vormen voor trombusvorming. De neutrofielen op de plaats van trombusvorming creëren een steiger voor trombusvermeerdering door het vrijkomen van DNA (neutrofiele extracellulaire vallen, NET’s) die, samen met de verknoopte fibrine, rode cellen vastleggen om het hoofdgedeelte van de trombus te vormen.4 De neutrofielen geven ook damage-associated molecular patterns (DAMPs) af die fungeren als gevaarsignalen om verdere ontsteking te bevorderen5 , met inbegrip van de infiltratie van mononucleaire fagocyten die de oplossing van de trombus orkestreren.3 Dit omvat een langzaam proces van weefselorganisatie dat erop gericht is de vene te rekanaliseren.6
Hoewel de traditionele antistolling en compressiekousen de hoeksteen van de behandeling blijven, breiden de behandelingsopties voor diep veneuze aandoeningen zich uit. In de acute setting lijken de nieuwe directe orale anticoagulantia (DOAC’s) een aantrekkelijker alternatief te zijn voor vitamine K-antagonisten (VKA), terwijl percutane interventionele procedures veelbelovend zijn gebleken voor het verminderen van complicaties op lange termijn met minimale risico’s op bloedingen. In de chronische post-trombotische ledemaat is er ook een grotere impuls geweest om symptomatische patiënten te behandelen met invasieve behandelingen die zijn ontworpen om de morbiditeit veroorzaakt door PTS te verminderen.
Dit overzicht beoogt een kort overzicht te geven van de behandelingsopties die nu beschikbaar zijn voor patiënten met zowel acute als chronische veneuze aandoeningen, met bijzondere nadruk op de minimaal invasieve endoveneuze interventies die in toenemende mate worden gebruikt.
Acute DVT
Medisch beheer
Parenterale anticoagulatie, met laag moleculair gewicht heparine, gevolgd door een VKA is de belangrijkste pijler geweest van de medische behandeling voor patiënten die zich presenteren met een acute DVT. Deze behandeling is bedoeld om te voorkomen dat de trombus zich uitbreidt en om het risico van embolisatie te verminderen, zodat de trombus op natuurlijke wijze kan oplossen. Het gebruik van VKA’s zoals warfarine kan echter omslachtig zijn voor patiënten, omdat het frequente laboratoriumcontroles vereist om ervoor te zorgen dat een adequaat niveau van antistolling wordt bereikt (met behulp van de internationale genormaliseerde verhouding, INR). Het niveau van antistolling kan moeilijk te voorspellen zijn en geschat wordt dat slechts 50% van de patiënten die op een bepaald ogenblik een VKA nemen, binnen 0,5 INR van het verwachte therapeutische bereik ligt.7 Bijgevolg bestaat er een risico op recidiverende trombose of bloedingen bij patiënten met subtherapeutische of hoge INR’s. Bovendien kunnen de vele voedsel- en medicijninteracties met VKA’s hun werkzaamheid beperken. DOAC’s zijn ontwikkeld om een aantal van deze problemen op te lossen.8 Zij vereisen geen laboratoriumcontrole, hebben geen voedselinteracties en lijken weinig geneesmiddeleninteracties te hebben. Niet-inferioriteitsonderzoeken waarin het gebruik van DOAC’s wordt vergeleken met de huidige standaardbehandeling van LMWH, gevolgd door een VKA, hebben aangetoond dat het aantal recidieven van VTE en het aantal bloedingen vergelijkbaar zijn,9-11 waarbij het risico van intracraniële bloedingen lager lijkt te zijn met DOAC’s in vergelijking met VKA’s in het bijzonder. De directe factor Xa-remmers, Rivaroxaban (Bayer AG) en Apixaban (Pfizer/Bristol-Myers Squibb), en de directe trombineremmer, Dabigatran (Boehringer Ingelheim), zijn momenteel door NICE gelicentieerd en goedgekeurd voor gebruik in het VK voor veneuze trombo-embolie (VTE, NICE technology appraisals TA 267, 327 en 341).
De DOAC’s zijn niet zonder nadelen. Ze kunnen niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring <15 ml/min); ze zijn duurder dan VKA per tablet; ze worden nog niet aanbevolen voor de behandeling van kankergeassocieerde VTE en het is niet bekend dat ze veilig zijn bij zwangerschap of borstvoeding. Een recente meta-analyse suggereert ook dat er een verhoogd risico van gastro-intestinale bloedingen zou kunnen zijn in verband met het gebruik van dabigatran en rivaroxaban bij ouderen.12 Misschien is hun grootste probleem het gebrek aan specifieke omkeerbare middelen. Antidota zijn momenteel in ontwikkeling.13,14 DOAC’s zullen in de toekomst echter waarschijnlijk steeds meer worden gebruikt, omdat ze gemakkelijker in de gemeenschap te gebruiken zijn, omdat ze geen monitoring behoeven en een ‘all-oral’ benadering van de behandeling mogelijk maken.15
Thrombolyse
De mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van PTS na DVT zijn niet volledig begrepen. Er is gesuggereerd dat een vroege verwijdering van de trombus na het indexincident een aanhoudende hoge veneuze druk kan voorkomen en schade aan de veneuze kleppen kan behouden of beperken, wat vermoedelijk bijdraagt tot PTS.16,17 Sinds het eerste verslag over transkatheter trombolyse in het begin van de jaren negentig,18 zijn er een aantal studies geweest die voordeel hebben aangetoond bij deze therapie. Een recente Cochrane Review analyseerde 17 gecontroleerde onderzoeken waarbij in totaal 1103 mensen met acute DVT (binnen 21 dagen na het begin van de symptomen) werden gerandomiseerd om trombolyse of een anticoagulantiabehandeling te krijgen.19 In de lysisgroep ontwikkelden zich na 6 maanden minder mensen een PTS (number needed to treat 5) in vergelijking met alleen antistolling.
Trombolyse voor DVT wordt nu over het algemeen uitgevoerd met een katheter die direct in de trombus wordt geplaatst, in tegenstelling tot systemische lytische therapie waarbij een canule wordt gebruikt die in een ader wordt ingebracht die zich niet in de trombus bevindt.20-22 Men denkt dat hierdoor de totale hoeveelheid trombolytisch middel die nodig is om de trombus te verwijderen, wordt verminderd en het hemorragisch risico wordt geminimaliseerd, hoewel het directe bewijs hiervoor beperkt is.19,23 Kathetergestuurde trombolyse (CDT) begint met een echogeleide veneuze punctie, gewoonlijk in de popliteale vene, en maakt gebruik van fluoroscopische beeldvorming om de katheter op de juiste plaats te brengen. Een controle venogram wordt gewoonlijk 12-24 uur na het begin van de lysis uitgevoerd om de mate van trombusoplossing te beoordelen (Fig. 1). Dan kan worden beslist of met CDT wordt doorgegaan of dat alternatieve endoveneuze behandelingen worden gebruikt om het veneuze lumen snel opnieuw doorgankelijk te maken (hieronder besproken).
Thrombolyse voor acute iliocavale DVT. Computertomografie met contrast toont een DVT rond een eerder ingebracht permenant IVC-filter (A). Digitale subtractie venografie toont een afwezige veneuze stroom in de IVC, iliacale en femorale venen tot aan het niveau van de filter (B en C). Een EKOS lysis katheter werd gebruikt om katheter-geleide trombolyse te verbeteren (D). Een herhalingsvenogram 24 uur later toonde flow in de popliteale, femorale en externe iliacale venen (E en F). Er werd een veneuze stent geplaatst voor een resterend vullingsdefect in de gemeenschappelijke iliacale vene (G). Herhaalde venografie toonde herstel van de bloedstroom in het diepe veneuze systeem (H-J). Dit ging gepaard met het verdwijnen van de symptomen van de patiënt.
Thrombolyse voor acute iliocavale DVT. Computertomografie met contrast toont een DVT rond een eerder ingebracht permenant IVC-filter (A). Digitale subtractie venografie toont een afwezige veneuze stroom in de IVC, iliacale en femorale venen tot aan het niveau van de filter (B en C). Een EKOS lysis katheter werd gebruikt om katheter-geleide trombolyse te verbeteren (D). Een herhalingsvenogram 24 uur later toonde flow in de popliteale, femorale en externe iliacale venen (E en F). Er werd een veneuze stent geplaatst voor een resterend vullingsdefect in de gemeenschappelijke iliacale vene (G). Herhaalde venografie toonde herstel van de bloedstroom in het diepe veneuze systeem (H-J). Dit ging gepaard met het verdwijnen van de symptomen van de patiënt.
Er is momenteel geen standaardisatie voor de concentratie van het lytische middel (of type) dat moet worden gebruikt of het infusievolume en de infusiesnelheid, die beide waarschijnlijk van invloed zijn op het succes en de complicaties van de lysis. Wij gebruiken een maximale dosis van 1 mg tPA (tissue plasminogen activator) verdund in normale zoutoplossing en toegediend met een volume van 10 ml/u. Alle patiënten moeten voor het begin van de behandeling worden geadviseerd over de risico’s van bloedingen (ongeveer 1,5 tot 2 maal hoger risico op grote bloedingen in vergelijking met antistolling24) en worden tijdens de behandeling gewoonlijk opgenomen op een afdeling met hoge afhankelijkheid. Sommigen hebben echter gepleit voor bewaking op een algemene vaatafdeling.21
Aanvullende behandelingen bij trombolyse
De hedendaagse chirurgische behandeling van acute DVT omvat het gebruik van farmaco-mechanische hulpstoffen (PMA’s), venoplastie, en endoveneuze stents samen met CDT. Deze worden gebruikt om de trombus te helpen verwijderen en de veneuze doorgankelijkheid te herstellen wanneer CDT alleen niet volledig doeltreffend is gebleken. PMA’s omvatten roterende, rheolytische en ultrasone hulpmiddelen, die zijn ontworpen om zowel de tijd van CDT als de hoeveelheid lytine die nodig is tot een minimum te beperken.25 Rotatietoestellen zijn onder meer het Amplatz trombectomietoestel (Microvena) en het Trerotola toestel (Arrow International), die gebruik maken van een roterende helix om de trombus te macereren, terwijl rheolytische toestellen zoals het AngioJet toestel (Possis) een drukgradiënt opwekken om een hogedrukstraal te vormen die de trombus kan fragmenteren, die vervolgens wordt opgezogen. Met ultrageluid versterkte apparaten, zoals de EKOS Endowave (EKOS) fragmenteren de trombus gedeeltelijk met ultrasoon geluid met hoge frequentie en lage energie, wat de lytische therapie in vitro kan verbeteren.26 Een recente gerandomiseerde studie heeft echter geen voordeel van deze techniek bij de mens aangetoond.27 Er is een gebrek aan robuuste langetermijngegevens die de doeltreffendheid van PMT-apparaten voor de behandeling van DVT aantonen en er is geen directe vergelijking van het ene apparaat met het andere. Totdat het voordeel voor de patiënt duidelijk is aangetoond in grote klinische studies, zullen de extra kosten het gebruik ervan beperken.
Venoplastie en stenting spelen een rol bij de behandeling van een subset van patiënten met een onderliggende stenose (syndroom van May-Thurner of Cockett) of patiënten met residuele trombose.28,29 Ballonvenoplastie wordt gebruikt om trombose te macereren, de vene te predilateren vóór de stenting en een geplaatste stent te post-dilateren. De principes voor de behandeling van veneuze aandoeningen zijn verschillend van de aanpak bij de behandeling van arteriële pathologie. Er is een hoge elastische terugslag in de venen, waardoor over het algemeen altijd een stent moet worden geplaatst. De eerste generatie speciale veneuze stents heeft uitstekende resultaten op het gebied van patency op korte termijn, en dit lijkt te correleren met een vermindering van de symptomen.30,31 Er zijn echter geen betrouwbare methoden om een functionele stenose aan te tonen en diegenen te identificeren bij wie een stent het meest gunstig zou zijn. In drie recente gerandomiseerde onderzoeken, waarin medische en chirurgische therapie werden vergeleken, werden PMA’s, venoplastie en stenting gebruikt naar goeddunken van de behandelend arts.32-34 Het selectieve gebruik van deze technieken zou de resultaten voor de patiënt kunnen verbeteren.
De eerste hedendaagse gerandomiseerde controletrial (RCT) die zijn resultaten voor CDT rapporteerde, was de single-centre TORPEDO-studie.32 Honderddrieëntachtig patiënten met symptomatische DVT werden gerandomiseerd om een endovasculaire behandeling plus anticoagulatie of alleen anticoagulatie te krijgen. Recidiverende trombose en PTS ontwikkelden zich bij aanzienlijk minder patiënten in de interventiegroep (respectievelijk 4,5 vs. 16% en 6,8 vs. 29,6%) na 30 maanden. Een volgende studie, de CaVenT trial, had een multicentrische opzet met 209 ingeschreven patiënten.35 PTS was significant lager in de lysisgroep vergeleken met de controlegroep na 2 jaar (41,1 vs. 55,6%). De bescheiden vermindering in PTS, hoewel significant, kan het resultaat zijn van de inclusie van ‘proximale’ DVT-patiënten zonder een aangetast iliacaal segment, terwijl het gebruik van veneuze stenting beperkt was. De resultaten van de grotere ATTRACT-studie, een multicentrisch onderzoek in de VS met 694 patiënten, worden ingewacht,34 maar deze studie omvat ook patiënten met femorale DVT die zich niet uitstrekken tot de iliacale venen (die we kunnen behandelen met alleen anticoagulatie). De term “proximale” DVT is waarschijnlijk verouderd en zou moeten worden gewijzigd in een term die de anatomische plaats van de trombus nauwkeuriger weergeeft en zo de interventie zou helpen sturen. De lower extremity thrombosis (LET) classificatie is een instrument dat is voorgesteld voor de stratificatie van trombose in de klassen I-IV op basis van de vaten die zijn aangetast door DVT.36,37 Op basis van dit systeem pleiten wij voor behandeling bij patiënten met klasse III (iliofemorale trombose) of klasse IV (cavale trombose) ziekte. Toekomstige studies zouden baat hebben bij meer gestandaardiseerde inclusiecriteria, een consensus over hoe de mate en snelheid van klonteroplossing het best kan worden gemeten, en verzekeren dat PTS wordt gemeten met behulp van een gevalideerd scoresysteem, de Villalta Score, naast andere objectieve metingen van post-trombotische complicaties.38
Patiënten selecteren voor behandeling
NICE-richtlijn CG144 beveelt momenteel aan dat trombolyse wordt overwogen voor patiënten met symptomatische ileofemorale DVT als zij symptomen hebben van <14 dagen, een goede functionele status, levensverwachting >1 jaar en een laag bloedingsrisico. Er zijn strenge selectiecriteria nodig om patiënten te identificeren die geschikt zijn voor endovasculaire veneuze interventie. Het is daarom waarschijnlijk dat geschikte chirurgische behandelingen vaak te weinig worden gebruikt. Recente studies tonen aan dat slechts ongeveer 15% van de DVT-patiënten die in aanmerking kwamen voor interventie een geschikte behandeling kregen in een Brits centrum.39 Een reden hiervoor is misschien de variabiliteit in presentatie, tekenen en symptomen van DVT-patiënten, het gebrek aan bewustzijn van mogelijke interventies, en een tekort aan lokale middelen en expertise.
Lytische therapie is alleen effectief bij fibrinerijke trombi, waarvan wordt aangenomen dat ze vers zijn, en tPA’s zullen niet helpen bij het oplossen van het collageen dat zich ophoopt in een georganiseerde trombus. Sommige patiënten lossen hun trombi waarschijnlijk sneller op dan anderen; daarom kan de “leeftijd” van de trombus weinig invloed hebben op de trombusstructuur en het fibrine/collageengehalte. Dit zou kunnen verklaren waarom patiënten verschillend reageren op lysis. Wij, en anderen, ontwikkelen beeldvormingsmethoden om de structuur van trombi in vivo te karakteriseren. Met name magnetische resonantie T1 mapping heeft het potentieel om te helpen bij het identificeren van trombi die geschikt zijn voor lysis, en wij proberen momenteel deze en andere MR sequenties naar de kliniek te vertalen.40-42 In de tussentijd hebben wij, om te helpen bij het stratificeren van patiënten die baat kunnen hebben bij interventie en verwijdering van trombus, het BLAST hulpmiddel ontwikkeld om patiënten die geschikt zijn voor DVT lysis beter te identificeren (tabel 1). Al deze factoren moeten in aanmerking worden genomen: Bloedingsrisico, Levensverwachting, Anatomie, Ernst en Tijdstip van de symptomen van de DVT alvorens behandeling wordt aangeboden.
BLAST Tool voor het identificeren van patiënten die geschikt zijn voor veneuze trombolyse
| B | Bloedingsrisico | Patiënten bij wie lysis wordt overwogen, moeten worden geëvalueerd op mogelijke bloedingen. Actieve of recente bloedingen, recente grote chirurgie, trauma, zwangerschap en laesies met het vermogen om te bloeden (bv. kanker) zijn allemaal potentiële contra-indicaties voor lysis. |
| L | Levensverwachting | Aggressieve therapie ter voorkoming van PTS bij patiënten met een zeer korte levensverwachting zal waarschijnlijk minder gunstig zijn. Patiënten met aanzienlijke co-morbiditeiten, bijvoorbeeld met ademhalingsproblemen, kunnen moeite hebben met buikligging. Ons afkappunt is gewoonlijk een jaar; dit is echter een zachte indicatie en patiënten worden van geval tot geval bekeken. |
| A | Anatomie van DVT | De anatomische uitgebreidheid van DVT moet worden overwogen alvorens te lyseren. Patiënten met een acute trombus in de cava of iliacale vaten moeten in de eerste plaats worden overwogen voor lytische behandeling. Patiënten met popliteale of kuit DVT moeten worden geanticoaguleerd. |
| S | Zwaarte van DVT | Patiënten met klinisch ernstige trombose die levensbedreigend is, ledemaat- of orgaanbedreigend, moeten worden overwogen voor spoedbehandeling. Wanneer pijn en zwelling ernstig genoeg zijn om lopen en activiteiten van het dagelijks leven te verhinderen, moet ook een lytische behandeling worden overwogen. In deze situaties moeten patiënten bewust worden gemaakt van de risico’s en voordelen van chirurgie om een goed geïnformeerde beslissing te kunnen nemen. |
| T | Timing | Timing omdat symptomen van DVT subjectief kunnen zijn, maar inclusiecriteria voor veel trials op dit gebied variëren van 14 tot 21 dagen. Wij bevelen aan lysis te overwegen bij patiënten met trombi die 14 dagen of minder “oud” zijn en van geval tot geval indien de trombus ouder is. |
| B | Bloedingsrisico | Patiënten bij wie lysis wordt overwogen, moeten worden geëvalueerd op mogelijke bloedingen. Actieve of recente bloedingen, recente grote operaties, trauma, zwangerschap en laesies met het vermogen om te bloeden (bv. kanker) zijn allemaal potentiële contra-indicaties voor lysis. |
| L | Levensverwachting | Aggressieve therapie ter voorkoming van PTS bij patiënten met een zeer korte levensverwachting zal waarschijnlijk minder gunstig zijn. Patiënten met aanzienlijke co-morbiditeiten, bijvoorbeeld met ademhalingsproblemen, kunnen moeite hebben met buikligging. Ons afkappunt is gewoonlijk een jaar; dit is echter een zachte indicatie en patiënten worden van geval tot geval bekeken. |
| A | Anatomie van DVT | De anatomische uitgebreidheid van DVT moet worden overwogen alvorens te lyseren. Patiënten met een acute trombus in de cava of iliacale vaten moeten in de eerste plaats worden overwogen voor lytische behandeling. Patiënten met popliteale of kuit DVT moeten worden geanticoaguleerd. |
| S | Zwaarte van DVT | Patiënten met klinisch ernstige trombose die levensbedreigend is, ledemaat- of orgaanbedreigend, moeten worden overwogen voor spoedbehandeling. Wanneer pijn en zwelling ernstig genoeg zijn om lopen en activiteiten van het dagelijks leven te verhinderen, moet ook een lytische behandeling worden overwogen. In deze situaties moeten de patiënten op de hoogte worden gebracht van de risico’s en voordelen van een operatie om een weloverwogen beslissing te kunnen nemen. |
| T | Timing | Timing omdat symptomen van DVT subjectief kunnen zijn, maar inclusiecriteria voor veel trials op dit gebied variëren van 14 tot 21 dagen. Wij bevelen aan lysis te overwegen bij patiënten met trombi die 14 dagen of minder “oud” zijn en van geval tot geval indien de trombus ouder is. |
BLAST Tool voor het identificeren van patiënten die geschikt zijn voor veneuze trombolyse
| B | Bloedingsrisico | Patiënten bij wie lysis wordt overwogen, moeten worden geëvalueerd op mogelijke bloedingen. Actieve of recente bloedingen, recente grote chirurgie, trauma, zwangerschap en laesies met het vermogen om te bloeden (bv. kanker) zijn allemaal potentiële contra-indicaties voor lysis. |
| L | Levensverwachting | Aggressieve therapie ter voorkoming van PTS bij patiënten met een zeer korte levensverwachting zal waarschijnlijk minder gunstig zijn. Patiënten met aanzienlijke co-morbiditeiten, bijvoorbeeld met ademhalingsproblemen, kunnen moeite hebben met buikligging. Ons afkappunt is gewoonlijk een jaar; dit is echter een zachte indicatie en patiënten worden van geval tot geval bekeken. |
| A | Anatomie van DVT | De anatomische uitgebreidheid van DVT moet worden overwogen alvorens te lyseren. Patiënten met een acute trombus in de cava of iliacale vaten moeten in de eerste plaats worden overwogen voor lytische behandeling. Patiënten met popliteale of kuit DVT moeten worden geanticoaguleerd. |
| S | Geval van DVT | Patiënten met klinisch ernstige trombose die levensbedreigend is, ledemaat- of orgaanbedreigend, moeten worden overwogen voor spoedbehandeling. Wanneer pijn en zwelling ernstig genoeg zijn om lopen en activiteiten van het dagelijks leven te verhinderen, moet ook een lytische behandeling worden overwogen. In deze situaties moeten de patiënten op de hoogte worden gebracht van de risico’s en voordelen van een operatie om een weloverwogen beslissing te kunnen nemen. |
| T | Timing | Timing omdat symptomen van DVT subjectief kunnen zijn, maar inclusiecriteria voor veel trials op dit gebied variëren van 14 tot 21 dagen. Wij bevelen aan lysis te overwegen bij patiënten met trombi die 14 dagen of minder “oud” zijn en van geval tot geval indien de trombus ouder is. |
| B | Bloedingsrisico | Patiënten bij wie lysis wordt overwogen, moeten worden geëvalueerd op mogelijke bloedingen. Actieve of recente bloedingen, recente grote operaties, trauma, zwangerschap en laesies met het vermogen om te bloeden (bv. kanker) zijn allemaal potentiële contra-indicaties voor lysis. |
| L | Levensverwachting | Aggressieve therapie ter voorkoming van PTS bij patiënten met een zeer korte levensverwachting zal waarschijnlijk minder gunstig zijn. Patiënten met aanzienlijke co-morbiditeiten, bijvoorbeeld met ademhalingsproblemen, kunnen moeite hebben met buikligging. Ons afkappunt is gewoonlijk een jaar; dit is echter een zachte indicatie en patiënten worden van geval tot geval bekeken. |
| A | Anatomie van DVT | De anatomische uitgebreidheid van DVT moet worden overwogen alvorens te lyseren. Patiënten met een acute trombus in de cava of iliacale vaten moeten in de eerste plaats worden overwogen voor lytische behandeling. Patiënten met popliteale of kuit DVT moeten worden geanticoaguleerd. |
| S | Geval van DVT | Patiënten met klinisch ernstige trombose die levensbedreigend is, ledemaat- of orgaanbedreigend, moeten worden overwogen voor spoedbehandeling. Wanneer pijn en zwelling ernstig genoeg zijn om lopen en activiteiten van het dagelijks leven te verhinderen, moet ook een lytische behandeling worden overwogen. In deze situaties moeten de patiënten op de hoogte worden gebracht van de risico’s en voordelen van een operatie om een weloverwogen beslissing te kunnen nemen. |
| T | Timing | Timing omdat symptomen van DVT subjectief kunnen zijn, maar inclusiecriteria voor veel trials op dit gebied variëren van 14 tot 21 dagen. Wij bevelen aan lysis te overwegen bij patiënten met trombi die 14 dagen of minder “oud” zijn en van geval tot geval indien de trombus ouder is. |
Chronische veneuze ziekte
Post-thrombotisch syndroom
De tot nu toe besproken maatregelen zijn bedoeld om het optreden en de ernst van PTS te voorkomen of te beperken. Dit zou een behandelingsdoel moeten blijven voor alle patiënten die zich presenteren met acute DVT, samen met het minimaliseren van het risico op embolische voorvallen. Historisch gezien werd het enthousiasme voor deze behandelingen echter getemperd door de vermeende complicatiegraad, en daarom blijft de incidentie van PTS hoog. Schattingen van PTS variëren van 20 tot 50% van de DVT-patiënten na 2 jaar, wat suggereert dat tot 50.000 nieuwe patiënten elk jaar een vorm van deze chronische problemen hebben in het VK.1,2 De ernst van PTS op lange termijn is het grootst bij patiënten met een iliofemorale DVT, hoge body mass index, recidiverende DVT, hoge leeftijd en vrouwelijk geslacht43 en wordt geassocieerd met een ernstig verminderde kwaliteit van leven.44 Belangrijk is dat DVT niet uitsluitend een ziekte van ouderen is, met een jaarlijkse incidentie van VTE in de leeftijdsgroep van 15-44 jaar van 1,49 per 1000.45 Er zijn aanzienlijke directe en indirecte gezondheidskosten verbonden aan trombotische aandoeningen, met een geschat verlies van 2 miljoen werkdagen in de VS per jaar bij patiënten met ernstige PTS.46 In één kleine studie was ∼90% van de patiënten met iliofemorale DVT 10 jaar of langer na de episode van trombose niet in staat om te werken vanwege beenklachten.47
Conservatieve behandelingen
Naast de traditionele behandeling van beenelevatie en bedrust, is compressietherapie een niet-invasieve methode om veneuze hypertensie te verminderen met als doel PTS te voorkomen. De therapieën omvatten elastische kousen, bandages en intermitterende pneumatische apparaten die zijn ontworpen om de oppervlakkige en diepe venen samen te drukken. Een recente multicentrische RCT die 401 patiënten onderzocht, heeft aangetoond dat progressieve compressie met maximale druk aan de kuit doeltreffender is dan traditionele compressiekousen met hogere druk aan de enkel, wat de verbetering van de symptomen bij patiënten met chronische veneuze insufficiëntie betreft.48 Ondanks een aantal kleine studies en individuele klinische verslagen die suggereren dat elastische compressiekousen (ECS) de symptomen van patiënten kunnen verbeteren en PTS kunnen voorkomen, suggereert de SOX-studie, een multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie om vast te stellen of ECS PTS na proximale DVT kunnen voorkomen, echter iets anders.49 De cumulatieve incidentie van PTS in deze studie was 14,2% bij patiënten die ECS droegen, vergeleken met 12,7% bij controles. Hoewel dit de grootste en enige placebogecontroleerde studie was waarin een rol voor ECS werd onderzocht, hebben de bevindingen tot controverse geleid en worden ECS nog steeds door velen aanbevolen. De lage therapietrouw (56% gebruikte compressie gedurende 3 of meer dagen per week) is gesuggereerd als een van de redenen waarom er geen waargenomen verschillen tussen de groepen waren, en dit kan zijn omdat compressiekousen moeilijk aan te brengen zijn, oncomfortabel kunnen zijn voor sommige patiënten en om de paar maanden vervangen moeten worden.
Minder controversieel is het gebruik van compressieverband om de genezing van ulcus te verbeteren. Vierlaags compressieverband met ten minste 40 mmHg druk gedurende een week is effectief bij het verbeteren van de ulcusgenezing,50 en hoewel er een aantal andere methoden zijn om voor adequate compressie te zorgen (twee lagen, drie lagen, pasteus verband, hoge compressiekousen, Unna laars), blijft dit nog steeds de gouden standaard voor de behandeling van patiënten met beenulceratie. Chirurgische correctie van oppervlakkige veneuze reflux levert geen voordeel op voor ulcusgenezing in aanvulling op compressieverband, maar vermindert het recidief van ulcera na 4 jaar.51 Patiënten met genezen ulcera moeten daarom worden geëvalueerd op oppervlakkige veneuze ziekte en dienovereenkomstig worden behandeld.
Een reeks in de handel verkrijgbare verbanden zoals alginaat, schuimverbanden, hydrocolloïdverbanden, zilverdonerende verbanden zijn enkele van de ulcusverbanden die soms in de gemeenschap worden gebruikt, hoewel slechts weinige een significant voordeel hebben aangetoond.52,53 Topische cadexomr jodium in aanvulling op compressie en met zinkoxide geïmpregneerde pasteverbanden lijken de uitzondering te zijn, hoewel sommige patiënten klagen over lokale bijwerkingen, vooral met zink.54,55
Medische behandelingen
De huidige standaardbehandeling blijft het gebruik van anticoagulantia om recidief te voorkomen. Venoactieve geneesmiddelen zoals naftazone en calciumdobesilaat worden in het VK zelden gebruikt, maar in andere landen vaker voorgeschreven. Zij zijn bedoeld om de capillaire permeabiliteit te verminderen en/of de veneuze tonus te verbeteren. Een Cochrane Review concludeerde dat er bij patiënten zonder ulceratie onvoldoende bewijs is om het gebruik ervan te rechtvaardigen.56 Paardenkastanje-extract (HCSE) kan echter effectief zijn bij het verminderen van oedeem, pijn en jeuk.56 Andere geneesmiddelen die oedeem verminderen zijn gebruikt in trials en omvatten gemicroniseerde gezuiverde flavonoïdenfractie (MPFF),57 calciumdobesilaat58 en rode wijnstokbladextract.59 In een recente richtlijn voor de klinische praktijk van de European Society of Vascular Surgery wordt aanbevolen om venotonische geneesmiddelen te overwegen bij patiënten met pijn en zwelling als gevolg van chronische veneuze aandoeningen.60
chirurgische interventie
Na DVT kan een aantal pathofysiologische uitkomsten optreden. De trombus kan volledig oplossen met minimale littekenvorming aan de vene; de trombus lost niet op maar er vormen zich adequate collateralen, waardoor de symptomen worden verlicht; de trombus lost gedeeltelijk op door rekanalisatie, maar laat een resterende uitstroomobstructie achter die de klepfunctie niet beïnvloedt; een significante proximale post-trombotische occlusie/stenose veroorzaakt distale valvulaire disfunctie als gevolg van vaatverwijding en hemodynamische veranderingen; of veneuze reflux treedt op als gevolg van valvulaire schade, secundair aan ontstekingsgemedieerde fibrose (die optreedt als de trombus oplost). Combinaties van deze uitkomsten komen waarschijnlijk voor in afzonderlijke veneuze segmenten van een door DVT getroffen ledemaat en kunnen de heterogeniteit in de ernst van PTS tussen patiënten weerspiegelen.
Diepe veneuze reconstructie kan open chirurgie, percutane ballonangioplastie en stenting, of een combinatie van beide omvatten. Stenotische of occlusieve laesies kunnen worden behandeld, evenals klep incompetentie en met de vooruitgang in de technologie (bijv. de ontwikkeling van speciale veneuze stents) is dit een snel groeiend gebied binnen de vasculaire chirurgie. Invasieve behandelingen voor chronisch diep veneus vaatlijden zijn echter voorbehouden aan personen met ernstige klinische symptomen en tekenen die objectief gemeten zijn. De beslissing om een invasieve behandeling aan te bieden moet worden genomen door een multidisciplinair team en moet gebaseerd zijn op de pre-morbide toestand van de patiënt, de anatomische omvang van de ziekte, de waarschijnlijkheid van symptomatische verbetering en de mogelijkheid van de patiënt om een verbintenis aan te gaan van postoperatieve anticoagulatie en echografisch toezicht. De post-trombotische patiënten die op deze wijze worden behandeld, hebben een beperkte functie en een ernstige Villalta-score vóór de ingreep en de patiënten moeten worden geïnformeerd over de mogelijkheid van een nieuwe ingreep en de risico’s van bloedingen en stenttrombose. Het komt zelden voor dat de symptomen na de ingreep verergeren, maar de beslissing om tot operatie over te gaan ligt uiteindelijk bij de patiënt, waarbij verbetering op lange termijn en genezing van het ulcus het doel zijn.
veneuze stenting
Veneuze stenting is gewoonlijk een percutane ingreep waarbij het afgesloten aderlumen met een draad wordt doorboord onder radiologische begeleiding. De patiënten krijgen pneumatische compressie laarzen aan en worden voor de procedure geanticoaguleerd met ongefractioneerde heparine. Intravasculaire echografie (IVUS) wordt door sommige operatoren routinematig gebruikt om de veneuze anatomie vóór de interventie te beoordelen en om landingszones te identificeren die vrij zijn van trombotische aandoeningen die niet gemakkelijk kunnen worden gezien op venografie (fig. 2). Vervolgens wordt een ballon onder hoge druk opgeblazen om een adequaat lumen in de vene te creëren, dat wordt ondersteund door de plaatsing van een onbedekte blote metalen stent. Post-dilatatie ballon venoplastie wordt routinematig uitgevoerd. De integriteit van de stent wordt bevestigd met IVUS en er wordt venografie verricht om aan te tonen dat het contrastmiddel voldoende is verwijderd. Wij zijn van mening dat het niet zorgvuldig controleren van de stentplaatsing, met inbegrip van een beoordeling van een adequate instroom op het moment van inbrengen, geassocieerd is met slechte resultaten. De patiënt krijgt postoperatief een dosis heparine met een laag moleculair gewicht, en de patiënt wordt de volgende dag gescand met duplex-echografie.
Intravasculaire echografie (IVUS). (A) Normale ader, (B) ‘webben’ in een post-trombotische ader, (C) afgesloten post-trombotisch veneus segment (nu doorkruist met een draad) vóór stenting, (D) veneuze stent in een eerder afgesloten segment.
Intravasculaire echografie (IVUS). (A) Normale ader, (B) “webben” in een post-trombotische ader, (C) afgesloten post-trombotisch veneus segment (nu doorkruist met een draad) vóór stenting, (D) veneuze stent in een eerder afgesloten segment.
Tot voor kort werd een stijve gevlochten stent van kobalt, chroom en nikkel gebruikt, maar de eerste generatie speciale Nitinol veneuze stents zijn nu beschikbaar (fig. 3). Deze zijn zo ontworpen dat ze stijf zijn om externe compressie te voorkomen, maar ook flexibel om rekening te houden met de kromming van het bekken en de lies. Er wordt gewacht op middellange- en langetermijnresultaten van studies waarbij deze nieuwe hulpmiddelen worden gebruikt, en het valt nog te bezien wat het optimale ontwerp van een veneuze stent moet zijn. Het technisch succes van 17 studies waarin stenting in de venen van meer dan 2000 ledematen werd geëvalueerd, varieert tussen 87 en 100%.31,61-76 De primaire patency (een open stent zonder aanvullende procedures) ligt tussen 50 en 94%; de primaire geassisteerde patency (een open stent maar aanvullende procedures zijn nodig om occlusie te voorkomen) tussen 76 en 90%, en de secundaire patency (een open stent die een aanvullende procedure vereist na occlusie) tussen 72 en 82% bij follow-up variërend van 2 tot 120 maanden.31,61-76 Deze studies omvatten echter vaak patiënten met symptomatische niet-occlusieve, niet-thrombotische (May-Thurner) letsels en vergelijken de resultaten met patiënten met occluderende post-thrombotische ledematen. Deze laatste zijn aanzienlijk moeilijker te behandelen. De ernst en de complexiteit van de behandelde laesie moeten in aanmerking worden genomen bij de analyse van de resultaten van verschillende studies. Wanneer cumulatieve patency rates worden gerapporteerd (van zowel trombotische als niet-trombotische laesies), moeten deze met de nodige voorzichtigheid worden behandeld.
Diepe veneuze reconstructie. Computertomografie met contrast toont een totale reconstructie van het diepe veneuze systeem met behulp van veneuze stents na een eerdere uitgebreide iliocavale DVT.
Diepe veneuze reconstructie. Computertomografie met contrast toont een totale reconstructie van het diepe veneuze systeem met behulp van veneuze stents na een eerdere uitgebreide iliocavale DVT.
Het is noodzakelijk te begrijpen waarom stents occluderen. De redenen hiervoor zijn waarschijnlijk patiëntgebonden factoren (zoals de aanwezigheid van een coagulopathie) en technische overwegingen (zoals de noodzaak van een adequate instroom en uitstroom); maar belangrijke andere factoren moeten waarschijnlijk nog worden geïdentificeerd. Het is van het grootste belang dat de patiënten zich na de ingreep houden aan de antistolling om het risico van re-trombose te verminderen, hoewel de optimale duur van de postoperatieve antistolling niet bekend is. Wij gebruiken warfarine gedurende 1 jaar, tenzij een langere duur is aangewezen wegens andere patiëntfactoren. Het gebruik van DOAC’s en anti-plaatjesmedicatie bij deze patiënten blijft onbekend en moet worden onderzocht in een gecontroleerde studie.
Uiteindelijk is het meest relevante eindpunt bij de beoordeling van veneuze stenting het klinische resultaat. Harde maatstaven, zoals de genezing van ulcera, variëren van 47 tot 100%, terwijl een algehele verbetering van de pijn bij ongeveer de helft van de patiënten wordt waargenomen, en een vermindering van de zwelling varieert van 32 tot 61%.60 Studies in de toekomst moeten zodanig worden opgezet dat ze robuuste scores voor de kwaliteit van leven bevatten om te onderzoeken of er een significante verbetering optreedt na de interventie. De verwachtingen van de patiënt moeten echter worden getemperd, omdat het onwaarschijnlijk is dat een chronisch post-trombotisch ledemaat ooit weer helemaal normaal zal zijn, zelfs met een gepatenteerde stent. Het belangrijkste doel van de behandeling moet zijn de symptomen en de functie van de ledematen te verbeteren.
Open chirurgie
Open chirurgische opties voor de behandeling van diep veneuze ziekte omvatten femorofemorale bypass (Palma bypass wanneer de vena saphena wordt gebruikt), femoro-iliac-infrahepatic inferior vena cava bypass, common femoral vein patch plasty (met of zonder een arterio-veneuze fistel), valvuloplasty en transpositie of transplantatie van een klepbevattend veneus segment. Er zijn weinig gegevens over de resultaten bij deze patiënten en de vaardigheden om deze ingrepen uit te voeren zijn geconcentreerd in een paar gespecialiseerde centra. Open chirurgische reparaties voor chronische veneuze obstructies worden momenteel meestal aangeboden als endovasculaire behandelingen niet mogelijk zijn (bv. als de iliacale vene afgesloten is ten gevolge van een iatrogeen letsel waarbij de venen geligeerd of geknipt werden, of bij patiënten met echte veneuze hypoplasie).77 Net als bij veneuze stenting moet rekening worden gehouden met de noodzaak van een adequate instroom en uitstroom. Patiënten moeten ook worden voorbereid op een arterio-veneuze fistel, die nodig kan zijn om de bypass open te houden door een hoge flow te behouden. Uit gegevens van één centrum blijkt dat de primaire en secundaire doorgankelijkheid gedurende 5 jaar varieert van 44 tot 86%, afhankelijk van de plaats van de bypass.78 Vroege occlusies werden waargenomen bij 17% van de patiënten, hoewel de klinische scores verbeterden met de doorgankelijkheid van het transplantaat.
chirurgie aan diepe veneuze kleppen
Er zijn een aantal technieken beschreven voor het repareren, vervangen of creëren van een veneuze klep in het onderste lidmaat. De studies zijn over het algemeen klein, en de patiënten worden vaak behandeld tijdens de behandeling van zowel het oppervlakkige als het diepe systeem. Net als bij veneuze bypassprocedures zijn de vaardigheden voor deze operaties exclusief voor specifieke centra. Hoewel de resultaten op korte termijn gunstig lijken, varieert het genezingspercentage van de ulcera tot 5 jaar tussen 54 en 100%.60 Op lange termijn lijkt chirurgie bij patiënten met primaire klepinsufficiëntie succesvoller te zijn dan bij patiënten met PTS.79 Patiënten moeten na de operatie worden behandeld met compressietherapie en antistolling. Er zijn percutane technieken ontwikkeld waarbij mechanische en bioprosthetische veneuze kleppen worden gebruikt, geïmplanteerd met behulp van een transkathetertechniek met een vasculaire stent voor de bevestiging van de klep, maar geen daarvan heeft tot dusver in de kliniek succes gehad.80 Een veelbelovender techniek is wellicht de percutane constructie van een nieuwe klep met gebruikmaking van de natieve aderwand, en een klinische proef wordt afgewacht.81 Inzicht in de genetische en moleculaire regulatie van de ontwikkeling van aderverkleppen kan ook leiden tot nieuwe behandelingsmogelijkheden voor het genereren van biologische kleppen of het onderhoud van bestaande kleppen die door pathologie zijn beschadigd.82
Conclusies
De recente introductie van DOACs heeft het medisch beheer van DVT-patiënten veranderd, die voorheen afhankelijk waren van VKAs. Nu laboratoriumcontrole niet langer vereist is, is de aandacht van patiënten en artsen gericht op het gebruik van deze nieuwe anticoagulantia, en de richtlijnen van het VK veranderen snel om deze geneesmiddelen op te nemen als onderdeel van de beste medische praktijk. Tot op zekere hoogte heeft dit de aandacht afgeleid van de andere paradigmaverschuiving op dit gebied, namelijk de ontwikkeling van speciale minimaal invasieve technologie voor de behandeling van diep veneuze aandoeningen in zowel de acute als de chronische setting. Bij geselecteerde patiënten hebben deze percutane behandelingen het potentieel om het risico op het ontwikkelen van PTS te minimaliseren en kunnen zij doeltreffend de patiënten behandelen die reeds complicaties hebben vastgesteld. De hemorragische risico’s die gepaard gaan met trombolytische medicatie zijn weliswaar nog steeds aanwezig, maar lijken kleiner wanneer de lysis rechtstreeks op de trombus wordt gericht. Nieuwe beeldvormingsmethoden, bijvoorbeeld MR T1 mapping, worden ook ontwikkeld om patiënten bij wie lysis het grootste potentieel heeft, beter te kunnen identificeren. Hoewel het gebruik van aanvullende procedures bij CDT voordelen voor de patiënt kan opleveren, ontbreekt het aan bewijs uit goed opgezette klinische onderzoeken. Deze zullen er waarschijnlijk alleen komen als de ervaring met de chirurgische behandeling van DVT in een paar gespecialiseerde centra wordt geconcentreerd. Deze centra zullen een specifieke infrastructuur en interdisciplinaire ondersteuning van artsen en gezondheidswerkers nodig hebben om een veilige en robuuste dienst op te zetten. Verbeteringen in het ontwerp van veneuze stents, door structurele veranderingen en/of medicijncoating, zullen zich waarschijnlijk vertalen in betere doorlaatpercentages (die een afspiegeling zijn van die in slagaders); de belangrijkste test voor elke nieuwe technologie zal echter zijn om een duurzame verbetering op lange termijn in klinische resultaten aan te tonen.
Lijst van belangenverstrengeling
S.B., Consultancy contracten met Veniti, Cook Medical, Medtronic, Optimed en Volcano; P.S., Honorarium van Bayer Healthcare, Cook Medical en Veniti.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
;
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
;
.
,
,
.
.
;
:
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
Jr,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
.
,
,
et al. .
.
;
:
.
,
.
.
;
:
.
,
.
.
;
:
.
,
,
et al. .
.
;
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al.
.
;
:
–
;
.
,
,
et al.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
,
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.
.
.
;
:
–
.
,
,
et al. .
.
;
:
–
.