Belang: E-cadherine (CDH1) is een kanker predispositie gen dat gemuteerd is in families die voldoen aan klinisch gedefinieerde erfelijke diffuse maagkanker (HDGC). Betrouwbare schattingen van het risico op kanker en het spectrum bij dragers van een kiembaanmutatie zijn essentieel voor het management. Voor families zonder CDH1 mutaties is genetisch gebaseerde risicostratificatie niet mogelijk geweest, wat resulteert in beperkte klinische opties.
Doelstellingen: Het afleiden van nauwkeurige schattingen van maag- en borstkankerrisico’s bij CDH1-mutatiedragers en bepalen of kiembaanmutaties in andere genen geassocieerd zijn met HDGC.
Opzet, setting en deelnemers: Testen op CDH1 kiembaanmutaties werden uitgevoerd bij 183 indexgevallen die voldeden aan de klinische criteria voor HDGC. De penetrantie werd afgeleid uit 75 mutatie-positieve families uit deze en andere cohorten, bestaande uit 3858 proefpersonen (353 met maagkanker en 89 met borstkanker). Germline DNA van 144 HDGC probands zonder CDH1 mutaties werd gescreend met behulp van multiplexed gerichte sequencing voor 55 kanker-geassocieerde genen.
Belangrijkste uitkomsten en maatregelen: Nauwkeurige schattingen van het risico op maag- en borstkanker bij CDH1-mutatiedragers en de relatieve bijdrage van andere genen voor kankerpreispositie in familiaire maagkankers.
Conclusies en relevantie: Dit is de grootste gerapporteerde serie CDH1-mutatiedragers, die nauwkeurigere schattingen geeft van leeftijdsgeassocieerde risico’s van maag- en borstkanker die de counseling van niet-getroffen dragers zal verbeteren. In HDGC families zonder CDH1 mutaties, moet het testen van CTNNA1 en andere tumor suppressor genen worden overwogen. Klinisch gedefinieerde HDGC families kunnen mutaties bevatten in genen (bijv. BRCA2) met andere klinische gevolgen dan CDH1. Daarom stellen wij voor dat het HDGC-syndroom het beste kan worden gedefinieerd aan de hand van mutaties in CDH1 en nauw verwante genen, in plaats van aan de hand van klinische criteria die families met heterogene gevoeligheidsprofielen vastleggen.