Gentamicine: doseringsschema’s en monitoring

Gentamicine is een aminoglycoside-antibioticum dat algemeen wordt gebruikt voor de behandeling van infecties en voor chirurgische profylaxe. Bij orale toediening wordt het niet door de darm geabsorbeerd, en daarom wordt het voornamelijk via intramusculaire of intraveneuze injectie toegediend. Gentamicine kan ernstige dosisgerelateerde bijwerkingen veroorzaken, waaronder nefrotoxiciteit en onomkeerbaar gehoorverlies, dus het is belangrijk ervoor te zorgen dat patiënten de juiste dosis krijgen en regelmatig worden gecontroleerd.

Indicaties

Aminoglycosiden hebben bactericide activiteit voor sommige Gram-positieve en de meeste aerobe en facultatief anaerobe Gram-negatieve bacteriën. Zij werken door remming van de eiwitsynthese. Eenmaal in de bacteriële cel binden zij zich aan de 30S-subeenheid van het ribosoom, waardoor het mRNA verkeerd wordt gelezen, wat resulteert in een onderbreking van de normale bacteriële eiwitsynthese
. Aangezien de opname van aminoglycosiden in bacteriën van zuurstof afhankelijk is, zijn zij daarom niet werkzaam tegen anaërobe bacteriën.

Gentamicine wordt gewoonlijk gebruikt voor de behandeling van urineweginfecties, sepsis, intra-abdominale infecties, endocarditis, bekkenontstekingsziekte en gecompliceerde huid-, bot- en weke deleninfecties. Het wordt vaak gebruikt voor ernstigere Gram-negatieve besmettingen, of in combinatie met een breed spectrum bèta-lactam antibioticum om dekking te bieden tegen Gram-positieve bacteriën.

Gram-negatieve bacteriën kunnen moeilijk te behandelen zijn vanwege de complexe aard van hun celwand. Bèta-lactamantibiotica die actief zijn tegen de celwand (bv. piperacilline/tazobactam) kunnen gelijktijdig worden ingenomen om de penetratie van aminoglycosiden in de cel te vergemakkelijken, waardoor de werkzaamheid en veerkracht toenemen,

.

Amino
glycosiden kunnen bij zuigelingen beschadiging van de gehoorzenuw of het evenwichtsorgaan veroorzaken als zij tijdens het tweede of derde trimester van de zwangerschap worden gebruikt, en moeten indien mogelijk worden vermeden. Indien behandeling nodig is, verdient gentamicine de voorkeur omdat het, hoewel het de placenta passeert, niet in verband is gebracht met ontwikkelingstoxiciteit
. Het kan ook worden gebruikt bij patiënten die borstvoeding geven
.

Gentamicine is gecontra-indiceerd bij patiënten met myasthenia gravis, bij wie de neuromusculaire transmissie verstoord kan zijn. Het dient ook te worden vermeden bij patiënten die geneesmiddelen gebruiken die nefrotoxiciteit (bijv. ciclosporine, amfotericine B) en ototoxiciteit (bijv. furosemide) kunnen veroorzaken.

Dosering

Gentamicine wordt gewoonlijk gegeven door middel van een langzame bolusinjectie gedurende twee tot drie minuten of via intraveneuze infusie gedurende 30 minuten.

Er zijn verschillende doseringsschema’s beschikbaar, die alle gebruik maken van een gecorrigeerde versie van het gewicht van de patiënt bij het berekenen van de doses. Het ideale lichaamsgewicht (IBW) moet worden gebruikt bij alle niet-obese patiënten, tenzij het werkelijke lichaamsgewicht lager is; bij deze patiënten moet het werkelijke lichaamsgewicht worden gebruikt.

Aminoglycosiden worden niet gedistribueerd in vetweefsel, omdat ze zeer hydrofiel zijn. Daarom moet gecorrigeerd lichaamsgewicht (CBW) worden gebruikt voor doseringsberekeningen bij obese patiënten, in plaats van IBW (zie ‘Gentamicine lichaamsgewicht berekenen’).

Gentamicine en andere aminoglycosiden worden door de nieren geklaard, en het is daarom belangrijk dat de nierfunctie wordt beoordeeld voordat met de behandeling wordt begonnen. Het is belangrijk dat een nauwkeurige nierfunctiewaarde wordt gebruikt om het risico van toxiciteit te verminderen. Voor patiënten met overgewicht moet IBW worden gebruikt bij de berekening van de nierfunctie.

De bactericide werking van gentamicine is concentratie-afhankelijk, en de behandeling moet gericht zijn op een piekconcentratie van acht tot tien maal de gemiddelde remmende concentratio
n (MIC).
Aminoglycosiden hebben ook een aanzienlijk post-antibiotisch effect en veroorzaken remming van de bacteriële groei na slechts een korte blootstelling. Dit
betekent dat perioden van lage geneesmiddelconcentraties worden gebruikt om de toxiciteit van het geneesmiddel te minimaliseren zonder de werkzaamheid te verminderen.

Uitgebreide intervalregimes (b.v. eenmaal daags doseren) kunnen ook worden gebruikt in plaats van de meer traditionele meervoudige dagelijkse dosering voor de behandeling van de meerderheid van de infecties, waardoor de kans op toxiciteit wordt verminderd. Dit heeft de meervoudige dagelijkse doseringsschema’s grotendeels verdrongen en omvat 5mg/kg dosering, met gebruikmaking van het Hartford nomogram, en geïndividualiseerde benaderingen.
Extended interval regimes zijn mogelijk niet geschikt voor zwangere patiënten of patiënten met endocarditis omdat er geen bewijs is voor het gebruik van dit doseringsschema bij deze patiënten. Verlengde intervalregimes moeten ook worden vermeden bij patiënten met brandwonden van meer dan 20% van het totale lichaamsoppervlak, of patiënten met een creatinineklaring van minder dan 20 ml/min.

Andere aminoglycosiden (bijv. amikacine, streptomycine en tobramycine) kunnen volgens vergelijkbare methoden worden gedoseerd, maar gebruiken verschillende dosis-gewichtsverhoudingen.

Tabel 1: Patiëntengroepen die mogelijk een verhoogde dosis nodig hebben
Patiëntengroep	Reden voor verhoogde dosis
Cystische fibrose	Verhoogd extracellulair vocht, wat leidt tot een verhoogd verdelingsvolume, verhoogde snelheid van eliminatie (tot 50%)
Met name brandwonden	Verhoogde snelheid van eliminatie
Intensive zorg	Verhoogd distributievolume en hypermetabole toestand
Ascites	Verhoogd extracellulair vocht, leidend tot verhoogd distributievolume
Obes	Intensiever extracellulair vocht, leidend tot verhoogd distributievolume. Deze patiënten moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden, aangezien het gemakkelijk is om te lage of te hoge doses te geven

Regimes met meervoudige dagelijkse doses
houden een totale d
dagelijkse dosis gentamicine in van 3-5mg/kg, verdeeld over drie doses. Deze doses moeten worden toegediend door intramusculaire of langzame intraveneuze injectie gedurende ten minste drie minuten; infusies mogen niet worden gebruikt omdat dit de piekspiegel minder nauwkeurig zou kunnen maken. De meest gebruikte dosis is driemaal daags 80 mg. De gentamicinespiegel vóór de dosis (dalspiegel) moet na 24 uur behandeling worden gecontroleerd (streefwaarde <2mg/L) en de piekspiegel moet een uur na de dosis worden gemeten (streefwaarde 5-10mg/L). Sommige infecties, zoals
Pseudomonas spp.kunnen een verhoogde dosis vereisen om hogere piekspiegels te bereiken.

5mg/kg dosering
houdt in dat een p
patiënt een initiële dosis intraveneuze gentamicine van 5mg/kg krijgt, tenzij de creatinineklaring <20ml/min is, in welk geval een verlaagde dosis (bijv. 2-3mg/kg) moet worden gebruikt. De basislijn creatinineklaring moet bij alle patiënten worden gecontroleerd (zie ‘Vereisten voor monitoring’). Het gebruik van lagere doses gentamicine bij patiënten met een nierfunctiestoornis om de toxiciteit te verminderen heeft geen effect op de werkzaamheid van de behandeling
.

De frequentie van de dosering en het tijdstip van de volgende dosis is afhankelijk van de nierfunctie van de patiënt. Als de creatinineklaring van de patiënt >60ml/min is, dienen de doses om de 24 uur te worden gegeven. Dit wordt uitgebreid tot elke 36 uur bij patiënten met een creatinineklaring van 40-59ml/min; en tot elke 48 uur bij patiënten met een klaring van 20-39ml/min. Bij patiënten met een creatinineklaring van <20ml/min moeten de gentamicinespiegels elke 48 uur worden gemeten, en moeten zij hun volgende dosis krijgen wanneer de spiegels dalen tot <1mg/L.

De gentamicinespiegels vóór de dosis (trough) moeten vier uur vóór de volgende dosis worden gemeten. Een pre-dosisgehalte van <1mg/L is vereist voordat de volgende dosis kan worden toegediend, teneinde toxiciteit tot een minimum te beperken. Als de dalspiegel boven 1mg/L ligt, moet de dosis worden achterwege gelaten totdat de spiegel onder 1mg/L daalt. Meting van piekspiegels is gewoonlijk niet nodig bij dosering van 5
mg/kg.

Hartford
nomogram-schema’s zijn gebaseerd op de resultaten van een Amerikaans onderzoek waarbij patiënten 7mg/kg gentamicine kregen, en de volgende dosis kregen op basis van de geschatte creatinineklaring. Naar verluidt ontwikkelden slechts 27 patiënten (1,2%) nefrotoxiciteit en ontwikkelden drie patiënten ototoxiciteit
. Het dient niet te worden gebruikt bij patiënten met een creatinineklaring van <20ml/min.

De eerste dosis gentamicine dient te worden toegediend met 7mg/kg, en de gentamicinespiegel dient 6-14 uur na de eerste dosis te worden genomen. Deze spiegel moet worden vergeleken met het Hartford nomogram (zie ‘Hartford gentamicine nomogram’) om het juiste doseringsinterval te bepalen. Bijvoorbeeld, als na negen uur de serum gentamicine spiegel van een patiënt 4mg/L is, moet hij elke 24 uur een dosis krijgen; als de serum concentratie 8mg/L is, moet de dosis elke 36 uur worden gegeven.

Als de concentratie gentamicine boven de 48 uur lijn valt, is het mogelijk dat het Hartford nomogram geen geschikt doseringsschema is om te gebruiken en geïndividualiseerde farmacokinetische dosering moet worden overwogen. Indien gentamicine toch moet worden gecontinueerd, dient de volgende dosis pas te worden toegediend wanneer de bloedspiegel gentamicine <
2mg/L is.

Indien de nierfunctie constant blijft, dienen de gentamicinespiegels tweemaal per week te worden gecontroleerd en de doses dienovereenkomstig te worden aangepast.

Synergieregimes (bijv, met bèta-lactamantibiotica voor endocarditis), houdt in dat om de acht uur 1mg/kg intraveneuze gentamicine wordt toegediend. De gentamicinespiegel vóór toediening (trog) dient na 24 uur en vervolgens tweemaal per week te worden gecontroleerd (streefwaarde <1mg/L). Piek gentamicine spiegels, genomen een uur na toediening, kunnen ook worden gemeten (streefwaarde 3-5mg/L).

Individuele dosering op basis van de farmacokinetiek van de patiënt kan ook worden gebruikt. Dit betekent dat de behandeling op de patiënt wordt afgestemd, waardoor de dosering nauwkeurig is, de werkzaamheid wordt verbeterd en de kans op toxiciteit wordt verminderd. Het is ook nuttig voor patiënten met nierinsufficiëntie. Deze aanpak is echter complex en vereist een uitgebreide inbreng van een team van klinisch apothekers als onderdeel van een 24-uurs dienst, en vereist een nauwkeurige registratie van de tijdstippen waarop doses worden toegediend en regelmatig spiegels worden ingenomen, om ervoor te zorgen dat de gegevens correct worden geïnterpreteerd.

Tabel 2: Vereiste controles
Vereiste controles	Motivering	Frequentie van de controles
Geneesmiddelniveaus	Werkzaamheid en minimalisering van het risico op bijwerkingen.	In eerste instantie dagelijks, maar kan overgaan op tweemaal per week als de patiënt stabiel is op de behandeling.
Nierfunctie	Goedkeuring van aminoglycosiden is afhankelijk van de nierfunctie.	Indien de nierfunctie bij de uitgangswaarde normaal is, moet de patiënt tweemaal per week worden gecontroleerd. Indien de nierfunctie bij de uitgangswaarde gestoord is, of de nierfunctie verslechtert, moet de patiënt tijdens de behandeling dagelijks worden gecontroleerd.
Gewicht	Fluctuaties in het gewicht kunnen van invloed zijn op de dosering.	Baseline en vervolgens wekelijkse gewichten.
Gehoorfunctie	Ototoxiciteit en vestibulotoxiciteit kunnen optreden en zijn onomkeerbare bijwerkingen.	Baseline en wekelijkse tests.

Bijwerkingen en controle

Alle patiënten s
moeten een nierfunctietest ondergaan voordat zij met gentamicine beginnen, en de nierfunctie moet regelmatig worden beoordeeld (zie “Controlevereisten”). Premature zuigelingen en pasgeborenen hebben uitgebreide controle nodig indien zij gentamicine krijgen voorgeschreven vanwege hun onrijpheid van de nieren. Als de nierfunctie tijdens de behandeling vermindert, moet de dosis aminoglycoside dienovereenkomstig worden aangepast.

De vochtbalans moet nauwlettend worden gecontroleerd en dehydratie moet worden gecorrigeerd voordat met de behandeling wordt begonnen. De bloedserumniveaus moeten regelmatig worden gemeten, vooral bij patiënten met nierinsufficiëntie en ouderen. Deze mogen niet worden afgenomen van de lijn die voor de toediening van het geneesmiddel wordt gebruikt.

De belangrijkste bijwerkingen van gentamicine zijn dosisgebonden. Schadelijke bijwerkingen zijn ototoxiciteit, die irreversibel is, en nefroptoxiciteit. Patiënten moeten worden geadviseerd om bijwerkingen, zoals duizeligheid, misselijkheid en gehoorverlies, onverwijld te melden.

Bijwerkingen en toxiciteit hangen nauw samen met een langere duur van de behandeling. Waar mogelijk moet de behandeling met aminoglycosiden worden beperkt en niet langer duren dan zeven dagen. De “start smart then focus”-richtlijnen van Public Health England bevelen aan dat antibiotica 48-72 uur na het begin van de behandeling worden geëvalueerd en dat vervolgens, indien de behandeling moet worden voortgezet, een nieuwe evaluatie of een datum voor het stoppen van de behandeling moet worden gedocumenteerd
. Het Britse
National Formulary beveelt aan dat de duur van de behandeling niet meer dan zeven dagen mag bedragen.