Het extra materiaal van chromosoom 21 dat het Down-syndroom veroorzaakt, kan het gevolg zijn van een Robertsoniaanse translocatie. De lange arm van chromosoom 21 zit vast aan de lange arm van een ander chromosoom, vaak chromosoom 14 of zichzelf zoals te zien is in de translocatie karyotype figuur.
Translocatie Down syndroom kan de novo zijn; dat wil zeggen, niet geërfd maar optredend op het moment van de conceptie van een individu, of kan worden geërfd van een ouder met een gebalanceerde translocatie. De gebalanceerde translocatiefiguur toont een 14/21 translocatie tussen de lange armen van de chromosomen 14 en 21, waarbij de andere chromosomen niet zijn weergegeven. Het individu heeft twee kopieën van alles op chromosoom 14, en twee kopieën van al het materiaal op de lange arm van chromosoom 21 (21q). Het afgeleide chromosoom 21, dat alleen heterochromatine bevat, gaat verloren; het individu heeft dus slechts één kopie van het materiaal op de korte arm van chromosoom 21 (21p), maar dit lijkt geen waarneembaar effect te hebben. Individuen met deze chromosomale rangschikking hebben 45 chromosomen en zijn fenotypisch normaal. Tijdens de meiose interfereert de chromosomale rangschikking met de normale scheiding van chromosomen. Mogelijke gametische rangschikkingen zijn (zie de figuur van het translocatiekaryotype):
1. getransloceerde 14/21 en normale 14; 2. normale 14 en normale 21; 3. getransloceerde 14/21 en normale 21; 4. alleen normale 21; 5. alleen normale 14; 6. alleen getransloceerde 14/21.
Gecombineerd met een normale gameet van de andere ouder zijn de eerste, vierde en vijfde dodelijk, wat leidt tot spontane abortus. De tweede, gecombineerd met een normale gameet van de andere ouder, geeft aanleiding tot een typisch kind. De derde leidt tot een translocatie kind met het Down-syndroom. De laatste wordt een translocatiedrager, net als de ouder.
Translocatie Down-syndroom wordt vaak familiair Down-syndroom genoemd. Het is de oorzaak van ongeveer 4,5% van de waargenomen Down-syndromen. Het vertoont niet het maternale leeftijdseffect, en is even waarschijnlijk afkomstig van vaders als van moeders.