Er bestaan veel fotosensibilisatoren voor PDT. Zij kunnen worden onderverdeeld in porfyrines, chlorines en kleurstoffen. Voorbeelden zijn aminolevulinezuur (ALA), siliciumftalocyanine Pc 4, m-tetrahydroxyfenylchloor (mTHPC) en mono-L-aspartylchloorine e6 (NPe6).
Fotosensibilisatoren die commercieel beschikbaar zijn voor klinisch gebruik zijn onder meer Allumera, Photofrin, Visudyne, Levulan, Foscan, Metvix, Hexvix, Cysview en Laserphyrin, terwijl er nog andere in ontwikkeling zijn, bijv.b.v. Antrin, Photochlor, Photosens, Photrex, Lumacan, Cevira, Visonac, BF-200 ALA, Amphinex en Azadipyrromethenes.
Het grote verschil tussen fotosensibilisatoren is het deel van de cel waarop zij zich richten. Anders dan bij bestralingstherapie, waarbij schade wordt toegebracht door het DNA van de cel aan te tasten, richten de meeste fotosensibilisatoren zich op andere celstructuren. Zo lokaliseert mTHPC zich in het omhulsel van de kern. Daarentegen lokaliseert ALA in de mitochondria en methyleenblauw in de lysosomen.
Cyclische tetrapyrrolische chromoforenEdit
Cyclische tetrapyrrolische moleculen zijn fluoroforen en fotosensibilisatoren. Cyclische tetrapyrrolische derivaten vertonen een inherente gelijkenis met de natuurlijk voorkomende porfyrines die in levende materie aanwezig zijn.
PorfyrinesEdit
Porfyrines zijn een groep natuurlijk voorkomende en intens gekleurde verbindingen, waarvan de naam is afgeleid van het Griekse woord porphura, of purper. Deze moleculen vervullen biologisch belangrijke functies, waaronder zuurstoftransport en fotosynthese, en hebben toepassingen op gebieden variërend van fluorescerende beeldvorming tot geneeskunde. Porfyrines zijn tetrapyrrolische moleculen, met in het hart van het skelet een heterocyclische macrocyclus, bekend als een porfine. Het fundamentele porfine-raamwerk bestaat uit vier pyrrolische subeenheden die aan tegenover elkaar liggende zijden (α-posities, genummerd 1, 4, 6, 9, 11, 14, 16 en 19) verbonden zijn via vier methine (CH)-bruggen (5, 10, 15 en 20), die bekend staan als de mesokoolstofatomen/posities. De resulterende geconjugeerde planaire macrocyclus kan worden gesubstitueerd op de meso- en/of β-posities (2, 3, 7, 8, 12, 13, 17 en 18): indien de meso- en β-hydrogenen worden gesubstitueerd met niet-waterstofatomen of -groepen, staan de resulterende verbindingen bekend als porfyrinen.
De binnenste twee protonen van een porfyrine met vrije base kunnen worden verwijderd door sterke basen zoals alkoxiden, waardoor een dianionisch molecuul wordt gevormd; omgekeerd kunnen de binnenste twee pyrrolenine-nitrogenen worden geprotoneerd met zuren zoals trifluorazijnzuur, waardoor een dicationisch tussenproduct wordt verkregen. De tetradentate anionische soorten kunnen gemakkelijk complexen vormen met de meeste metalen.
AbsorptiespectroscopieEdit
Het sterk geconjugeerde skelet van porfyrine produceert een karakteristiek ultraviolet zichtbaar (UV-VIS) spectrum. Het spectrum bestaat meestal uit een intense, smalle absorptieband (ε > 200000 l mol-1 cm-1) bij ongeveer 400 nm, bekend als de Soret-band of B-band, gevolgd door vier zwakkere absorpties met langere golflengte (450-700 nm) (ε > 20000 L⋅mol-1⋅cm-1 (porfyrines met vrije basis)), die de Q-banden worden genoemd.
De Soret-band ontstaat door een sterke elektronische overgang van de grondtoestand naar de tweede aangeslagen singlettoestand (S0 → S2); terwijl de Q-band het resultaat is van een zwakke overgang naar de eerste aangeslagen singlettoestand (S0 → S1). De dissipatie van energie via interne conversie (IC) is zo snel dat fluorescentie alleen wordt waargenomen vanaf depopulatie van de eerste aangeslagen singlettoestand tot de lager-energetische grondtoestand (S1 → S0).
Ideale fotosensibilisatorenEdit
Het belangrijkste kenmerk van een fotosensibilisator is het vermogen om zich bij voorkeur op te hopen in ziek weefsel en een gewenst biologisch effect te induceren via de generatie van cytotoxische species. Specifieke criteria:
- Sterke absorptie met een hoge extinctiecoëfficiënt in het rode/nabij-infrarode gebied van het elektromagnetische spectrum (600-850 nm) – maakt diepere weefselpenetratie mogelijk. (Weefsel is veel transparanter bij langere golflengtes (~700-850 nm). Met langere golflengten kan het licht dieper doordringen en grotere structuren behandelen).
- Geschikte fotofysische kenmerken: een hoog kwantumrendement van tripletvorming (ΦT ≥ 0,5); een hoog kwantumrendement van singletzuurstof (ΦΔ ≥ 0,5); een vrij lange levensduur van de tripletstaat (τT, μs-waaier); en een hoge tripletstatenergie (≥ 94 kJ mol-1). Waarden van ΦT = 0,83 en ΦΔ = 0,65 (hematoporfyrine); ΦT = 0,83 en ΦΔ = 0,72 (etiopurpurin); en ΦT = 0,96 en ΦΔ = 0,82 (tin etiopurpurin) zijn bereikt
- Lage toxiciteit in het donker en verwaarloosbare cytotoxiciteit bij afwezigheid van licht. (De fotosensibilisator mag niet schadelijk zijn voor het doelweefsel totdat de behandelingsstraal wordt toegepast.)
- Preferentiële accumulatie in ziek/doelwitweefsel boven gezond weefsel
- Snelle klaring uit het lichaam na de procedure
- Hoge chemische stabiliteit: enkelvoudige, goed gekarakteriseerde verbindingen, met een bekende en constante samenstelling
- Korte en hoogproductieve syntheseroute (met gemakkelijke vertaling naar multigrammen/reacties)
- Eenvoudige en stabiele formulering
- Oplosbaar in biologische media, waardoor intraveneuze toediening mogelijk is. Anders moet een hydrofiel afgiftesysteem een efficiënt en effectief transport van de fotosensibilisator via de bloedbaan naar de plaats van het doel mogelijk maken.
- Lage fotobleaching om degradatie van de fotosensibilisator te voorkomen, zodat deze singletzuurstof kan blijven produceren
- Natuurlijke fluorescentie (Veel optische dosimetrietechnieken, zoals fluorescentiespectroscopie, zijn afhankelijk van fluorescentie).
Eerste generatieEdit
De nadelen van de eerste generatie fotosensibilisatoren HpD en Photofrin (huidgevoeligheid en zwakke absorptie bij 630 nm) maakten enig therapeutisch gebruik mogelijk, maar beperkten de toepassing op het bredere gebied van ziekten aanzienlijk. De fotosensitisatoren van de tweede generatie waren de sleutel tot de ontwikkeling van de fotodynamische therapie.
Tweede generatieEdit
5-AminolaevulinezuurEdit
5-Aminolaevulinezuur (ALA) is een prodrug die wordt gebruikt voor de behandeling en beeldvorming van meerdere oppervlakkige kankers en tumoren. ALA een belangrijke precursor in de biosynthese van de natuurlijk voorkomende porfyrine, haem.
Haem wordt gesynthetiseerd in elke energieproducerende cel in het lichaam en is een belangrijke structurele component van hemoglobine, myoglobine en andere haemproteïnen. De onmiddellijke precursor van hemem is protoporfyrine IX (PPIX), een effectieve fotosensibilisator. Haem zelf is geen fotosensibilisator door de coördinatie van een paramagnetisch ion in het centrum van de macrocyclus, waardoor de levensduur van de aangeslagen toestand aanzienlijk wordt verkort.
Het haemmolecuul wordt gesynthetiseerd uit glycine en succinylco-enzym A (succinyl-CoA). De snelheidsbeperkende stap in de biosynthese wordt gecontroleerd door een strak (negatief) terugkoppelingsmechanisme waarin de haemconcentratie de productie van ALA regelt. Deze gecontroleerde terugkoppeling kan echter worden omzeild door kunstmatig een teveel aan exogeen ALA aan de cellen toe te voegen. De cellen reageren door PPIX (fotosensibilisator) te produceren in een sneller tempo dan het ferrochelatase-enzym het kan omzetten in haem.
ALA, dat als Levulan op de markt wordt gebracht, is veelbelovend gebleken bij fotodynamische therapie (tumoren) via zowel intraveneuze als orale toediening, alsmede via lokale toediening bij de behandeling van kwaadaardige en niet-maligne dermatologische aandoeningen, waaronder psoriasis, de ziekte van Bowen en hirsutisme (klinische proeven van fase II/III).
ALA stapelt zich sneller op in vergelijking met andere intraveneus toegediende sensibilisatoren. Typische piekaccumulatieniveaus na toediening van PPIX worden gewoonlijk binnen enkele uren bereikt; bij andere (intraveneus toegediende) fotosensibilisatoren kan het tot 96 uur duren voordat piekniveaus worden bereikt. ALA wordt ook sneller uit het lichaam uitgescheiden (∼24 uur) dan andere fotosensitiserende middelen, waardoor bijwerkingen van lichtgevoeligheid tot een minimum worden beperkt.
Veresterde ALA-derivaten met een verbeterde biologische beschikbaarheid zijn onderzocht. Een methyl-ALA-ester (Metvix) is nu beschikbaar voor basaalcelcarcinoom en andere huidlaesies. Benzyl- (Benvix) en hexylester- (Hexvix) derivaten worden gebruikt voor gastro-intestinale kankers en voor de diagnose van blaaskanker.
VerteporfinEdit
Benzoporfyrinederivaat monoacid ring A (BPD-MA) op de markt gebracht als Visudyne (Verteporfin, voor injectie) is goedgekeurd door gezondheidsautoriteiten in meerdere rechtsgebieden, waaronder de US FDA, voor de behandeling van natte AMD, te beginnen in 1999. Het heeft ook fase III klinische proeven ondergaan (VS) voor de behandeling van cutane niet-melanoom huidkanker.
De chromofoor van BPD-MA heeft een roodverschoven en geïntensiveerd lange-golflengte absorptiemaximum bij ongeveer 690 nm. De weefselpenetratie door licht bij deze golflengte is 50% groter dan die van Photofrin (λmax. = 630 nm).
Verteporfin heeft nog andere voordelen ten opzichte van de sensibilisator van de eerste generatie, Photofrin. Het wordt snel door de tumor geabsorbeerd (optimale verhouding tumor-normaal weefsel 30-150 minuten na intraveneuze injectie) en wordt snel uit het lichaam verwijderd, waardoor de lichtgevoeligheid van de patiënt tot een minimum wordt beperkt (1-2 dagen).
PurlytinEdit
Chlorinefotosensibilisator tin etiopurpurin wordt als Purlytin op de markt gebracht. Purlytin heeft klinische proeven van fase II ondergaan voor cutane uitgezaaide borstkanker en Kaposi’s sarcoom bij patiënten met AIDS (verworven immunodeficiëntiesyndroom). Purlytin is met succes gebruikt voor de behandeling van de niet-maligne aandoeningen psoriasis en restenose.
Chlorines onderscheiden zich van de ouder-porfyrines door een gereduceerde exocyclische dubbele binding, waardoor de symmetrie van de geconjugeerde macrocyclus afneemt. Dit leidt tot een verhoogde absorptie in het lange-golflengtegedeelte van het zichtbare gebied van het elektromagnetische spectrum (650-680 nm). Purlytin is een purpurine; een afbraakproduct van chlorofyl.
Purlytin heeft een in de centrale holte gechelateerd tinatoom dat een roodverschuiving van ongeveer 20-30 nm veroorzaakt (ten opzichte van Photofrin en niet-gemetallateerd etiopurpurin, λmax.SnEt2 = 650 nm). Van Purlytin is bekend dat het zich in de huid lokaliseert en 7-14 dagen na toediening een fotoreactie teweegbrengt.
FoscanEdit
Tetra(m-hydroxyfenyl)chlorine (mTHPC) wordt onder de handelsnaam Foscan in klinische trials voor hoofd- en halskankers onderzocht. Het is ook onderzocht in klinische proeven voor maag- en alvleesklierkanker, hyperplasie, veldsterilisatie na kankerchirurgie en voor de bestrijding van antibiotica-resistente bacteriën.
Foscan heeft een singletzuurstofkwantumrendement dat vergelijkbaar is met dat van andere chloorfotosensibilisatoren, maar lagere geneesmiddel- en lichtdoses (ongeveer 100 keer fotoactiever dan Photofrin).
Foscan kan patiënten tot 20 dagen na de eerste belichting fotogevoelig maken.
LutexEdit
Lutetium texafyrine, op de markt gebracht onder de handelsnaam Lutex en Lutrin, is een grote porfyrine-achtige molecule. Texafyrines zijn geëxpandeerde porfyrines met een penta-aza kern. Het heeft een sterke absorptie in het gebied van 730-770 nm. De weefseltransparantie is optimaal in dit bereik. Daardoor kan PDT op basis van Lutex (potentieel) doeltreffender worden uitgevoerd op grotere diepten en bij grotere tumoren.
Lutex is begonnen aan klinische proeven van fase II voor evaluatie tegen borstkanker en kwaadaardige melanomen.
Een Lutex-derivaat, Antrin, is onderworpen aan klinische proeven van fase I voor de preventie van restenose van vaten na cardiale angioplastiek door foto-inactivatie van schuimcellen die zich ophopen in arteriolaire plaques. Een tweede Lutex-derivaat, Optrin, bevindt zich in Fase I van proeven voor AMD.
Texafyrines hebben ook potentieel als radiosensibilisatoren (Xcytrin) en chemosensibilisatoren. Xcytrin, een gadolinium texafyrine (motexafin gadolinium), is geëvalueerd in klinische fase III-proeven tegen hersenmetastasen en klinische fase I-proeven voor primaire hersentumoren.
ATMPnEdit
9-Acetoxy-2,7,12,17-tetrakis-(β-methoxyethyl)-porfyceen is geëvalueerd als middel voor dermatologische toepassingen tegen psoriasis vulgaris en oppervlakkige niet-melanoom huidkanker.
ZinkftalocyanineEdit
Een liposomale formulering van zinkftalocyanine (CGP55847) heeft klinische proeven ondergaan (Fase I/II, Zwitserland) tegen plaveiselcelcarcinomen van het bovenste deel van de aërosolwegen. Ftalocyaninen (PC’s) zijn verwant aan tetra-aza-porfyrinen. In plaats van vier overbruggende koolstofatomen op de meso-posities, zoals bij de porfyrines, hebben PCs vier stikstofatomen die de pyrrolische subeenheden met elkaar verbinden. PC’s hebben ook een uitgebreid geconjugeerd pad: een benzeenring is gefuseerd aan de β-posities van elk van de vier pyrrolische subeenheden. Deze ringen versterken de absorptie van de chromofoor bij langere golflengten (in vergelijking met porfyrines). De absorptieband van PC’s is bijna twee orden van grootte sterker dan de hoogste Q-band van hematoporfyrine. Deze gunstige eigenschappen, samen met de mogelijkheid om hun perifere structuur selectief te functionaliseren, maken PC’s tot gunstige fotosensibilisatiekandidaten.
Een gesulfoneerd aluminium PC-derivaat (Photosense) is begonnen aan klinische proeven (Rusland) tegen huid-, borst- en longmaligniteiten en kanker van het maagdarmkanaal. Door sulfonering neemt de oplosbaarheid van PC’s in polaire oplosmiddelen, waaronder water, aanzienlijk toe, waardoor de noodzaak van alternatieve afgiftemiddelen wordt omzeild.
PC4 is een siliciumcomplex dat wordt onderzocht voor de sterilisatie van bloedbestanddelen tegen darm-, borst- en eierstokkanker bij de mens en tegen glioma.
Een tekortkoming van veel van de metallo-PC’s is hun neiging tot aggregatie in waterige buffer (pH 7,4), waardoor hun fotochemische activiteit afneemt of geheel verloren gaat. Dit gedrag kan worden geminimaliseerd in aanwezigheid van detergenten.
Gemetalliseerde kationische porfyrazinen (PZ), waaronder PdPZ+, CuPZ+, CdPZ+, MgPZ+, AlPZ+ en GaPZ+, zijn in vitro getest op V-79 (Chinese hamster long fibroblast)-cellen. Deze fotosensibilisatoren vertonen een aanzienlijke toxiciteit in het donker.
NafthalocyaninenEdit
Nafthalocyaninen (NC’s) zijn een uitgebreid PC-derivaat. Zij hebben een extra benzeenring aan elke isoindool-subeenheid aan de periferie van de PC-structuur vastgemaakt. Bijgevolg absorberen NC’s sterk bij nog langere golflengten (ongeveer 740-780 nm) dan PC’s (670-780 nm). Deze absorptie in het nabij-infrarode gebied maakt NC’s kandidaten voor sterk gepigmenteerde tumoren, waaronder melanomen, die aanzienlijke absorptieproblemen opleveren voor zichtbaar licht.
De problemen in verband met NC-fotosensibilisatoren omvatten echter een lagere stabiliteit, aangezien zij in aanwezigheid van licht en zuurstof worden afgebroken. Metallo-NC’s, die geen axiale liganden hebben, hebben de neiging om in oplossing H-aggregaten te vormen. Deze aggregaten zijn fotoinactief, waardoor de fotodynamische werkzaamheid van NC’s in het gedrang komt.
Siliciumnaftalocyanine gebonden aan copolymeer PEG-PCL (poly(ethyleenglycol)-blok-poly(ε-caprolacton)) accumuleert selectief in kankercellen en bereikt een maximale concentratie na ongeveer één dag. De verbinding biedt real time nabij-infrarood (NIR) fluorescentiebeeldvorming met een extinctiecoëfficiënt van 2,8 × 105 M-1 cm-1 en combinatorische fototherapie met dubbele fotothermische en fotodynamische therapeutische mechanismen die geschikt kunnen zijn voor tumoren die resistent zijn tegen adriamycine. De deeltjes hadden een hydrodynamische grootte van 37,66 ± 0,26 nm (polydispersiteitsindex = 0,06) en een oppervlaktelading van -2,76 ± 1,83 mV.
Functionele groepenEdit
Het veranderen van de perifere functionaliteit van porfyrine-type chromoforen kan de fotodynamische activiteit beïnvloeden.
Diamino platina porfyrines vertonen een hoge anti-tumoractiviteit, waaruit het gecombineerde effect van de cytotoxiciteit van het platinacomplex en de fotodynamische activiteit van de porfyrinesoorten blijkt.
Positief geladen PC-derivaten zijn onderzocht. Van kationische species wordt aangenomen dat zij selectief lokaliseren in de mitochondria.
Zink en koper kationische derivaten zijn onderzocht. Het positief geladen zink-gecomplexeerde PC is minder fotodynamisch actief dan zijn neutrale tegenhanger in vitro tegen V-79-cellen.
Wateroplosbare kationische porfyrines met nitrofenyl-, aminofenyl-, hydroxyfenyl- en/of pyridiniumyl-functiegroepen vertonen een wisselende cytotoxiciteit tegen kankercellen in vitro, afhankelijk van de aard van het metaalion (Mn, Fe, Zn, Ni) en van het aantal en het type functiegroepen. Het mangaanpyridiniumylderivaat heeft de hoogste fotodynamische activiteit vertoond, terwijl het nikkelanaloog fotoinactief is.
Een ander metallo-porfyrinecomplex, het ijzerchelaat, is fotoinactiever (ten opzichte van HIV en simian immunodeficiency virus in MT-4-cellen) dan de mangaancomplexen; het zinkderivaat is fotoinactief.
De hydrofiele gesulfoneerde porfyrinen en PC’s (AlPorphyrin en AlPC) verbindingen werden getest op fotodynamische activiteit. De gedesulfoneerde analogen (met aangrenzende gesubstitueerde gesulfoneerde groepen) vertoonden een grotere fotodynamische activiteit dan hun di-(symmetrische), mono-, tri- en tetra-gesulfoneerde tegenhangers; de tumoractiviteit nam toe met toenemende mate van sulfonering.
Derde generatieEdit
Veel fotosensibilisatoren zijn slecht oplosbaar in water, vooral bij fysiologische pH, waardoor het gebruik ervan wordt beperkt.
Alternatieve toedieningsstrategieën variëren van het gebruik van olie-in-water (o/w)-emulsies tot dragers zoals liposomen en nanodeeltjes. Hoewel deze systemen de therapeutische effecten kunnen vergroten, kan het dragersysteem onbedoeld de “waargenomen” singletzuurstofkwantumopbrengst (ΦΔ) verminderen: de door de fotosensibilisator gegenereerde singletzuurstof moet uit het dragersysteem diffunderen; en aangezien van singletzuurstof wordt aangenomen dat het een smalle actieradius heeft, kan het de doelcellen niet bereiken. De drager kan de lichtabsorptie beperken, waardoor de opbrengst van singletzuurstof afneemt.
Een ander alternatief waarbij het verstrooiingsprobleem zich niet voordoet, is het gebruik van moieties. Strategieën omvatten het rechtstreeks hechten van fotosensitisatoren aan biologisch actieve moleculen zoals antilichamen.
MetallatieEdit
Verschillende metalen vormen complexen met fotosensibilisatormacrocycli. Meerdere fotosensibilisatoren van de tweede generatie bevatten een gechelateerd centraal metaalion. De belangrijkste kandidaten zijn overgangsmetalen, hoewel er ook fotosensitisatoren zijn gesynthetiseerd die gecoördineerd zijn met metalen van groep 13 (Al, AlPcS4) en groep 14 (Si, SiNC en Sn, SnEt2).
Het metaalion verleent geen definitieve fotoactiviteit aan het complex. Koper(II), kobalt(II), ijzer(II) en zink(II) complexen van Hp zijn alle fotoinactief in tegenstelling tot metaalvrije porfyrines. Texafyrine en PC-fotosensitisatoren bevatten echter geen metalen; alleen de metallo-complexen hebben efficiënte fotosensibilisatie aangetoond.
Het centrale metaalion, gebonden door een aantal fotosensitisatoren, beïnvloedt sterk de fotofysische eigenschappen van de fotosensitizer. Chelatie van paramagnetische metalen aan een PC-chromofoor blijkt de tripletlevensduur te verkorten (tot in het nanosecondenbereik), waardoor variaties ontstaan in de tripletkwantumopbrengst en de tripletlevensduur van de fotogeëxciteerde triplettoestand.
Van bepaalde zware metalen is bekend dat zij de inter-systeemovergang (ISC) bevorderen. In het algemeen bevorderen diamagnetische metalen ISC en hebben een lange tripletlevensduur. Daarentegen deactiveren paramagnetische soorten aangeslagen toestanden, waardoor de levensduur van de aangeslagen toestand afneemt en fotochemische reacties worden voorkomen. Uitzonderingen op deze generalisatie zijn echter koper-octaethylbenzochlorine.
Veel gemetalliseerde paramagnetische texaphyrine-soorten vertonen triplet-staatlevensduur in het nanoseconde bereik. Deze resultaten worden weerspiegeld door gemetalliseerde PCs. PC’s gemetalliseerd met diamagnetische ionen, zoals Zn2 +, Al3 + en Ga3 +, over het algemeen opbrengst fotosensibilisatoren met wenselijke quantumrendementen en levensduur (ΦT 0,56, 0,50 en 0,34 en τT 187, 126 en 35 urn, respectievelijk). Fotosensibilisator ZnPcS4 heeft een singlet zuurstof quantumrendement van 0,70, bijna het dubbele van de meeste andere mPC’s (ΦΔ ten minste 0,40).
Uitgebreide metallo-porfyrinesEdit
Expanded porfyrines hebben een grotere centrale binding holte, waardoor het bereik van potentiële metalen.
Diamagnetische metallo-texafyrines hebben fotofysische eigenschappen aangetoond; hoge triplet kwantumrendementen en efficiënte generatie van singlet zuurstof. Met name de zink- en cadmiumderivaten vertonen tripletkwantumrendementen die dicht bij de eenheid liggen. Daarentegen hebben de paramagnetische metallo-texafyrines, Mn-Tex, Sm-Tex en Eu-Tex, niet detecteerbare triplet kwantumopbrengsten. Dit gedrag loopt parallel met dat wat is waargenomen bij de overeenkomstige metallo-porfyrines.
Het cadmium-texafyrinederivaat heeft in vitro fotodynamische activiteit tegen menselijke leukemiecellen en Gram-positieve (Staphylococcus) en Gram-negatieve (Escherichia coli) bacteriën aangetoond. Hoewel vervolgstudies zijn beperkt met deze fotosensibilisator als gevolg van de toxiciteit van het gecomplexeerde cadmiumion.
Een zink-metallated seco-porphyrazine heeft een hoge quantum singlet zuurstof opbrengst (ΦΔ 0,74). Deze uitgebreide porfyrine-achtige fotosensibilisator heeft aangetoond de beste singlet zuurstof fotosensibiliserende vermogen van een van de gerapporteerde seco-porphyrazines. Platina- en palladiumderivaten zijn gesynthetiseerd met singletzuurstofkwantumrendementen van respectievelijk 0,59 en 0,54.
Metallochlorinen/bacteriochlorinenEdit
De tin(IV)purpurinen zijn in vergelijking met analoge zink(II)purpurinen actiever tegen kankers bij de mens.
Gesulfoneerde benzochlorinederivaten vertoonden een verminderde fototherapeutische respons tegen muriene leukemie L1210-cellen in vitro en getransplanteerd urotheliaal celcarcinoom bij ratten, terwijl de tin (IV) gemetalliseerde benzochlorinen een verhoogd fotodynamisch effect vertoonden in hetzelfde tumormodel.
Koperoctaethylbenzochlorine vertoonde een grotere fotoactiviteit tegen leukemiecellen in vitro en een blaastumormodel bij ratten. Dit kan het gevolg zijn van interacties tussen de kationische iminiumgroep en biomoleculen. Dergelijke interacties kunnen elektronenoverdrachtsreacties mogelijk maken via de kortlevende aangeslagen singlettoestand en leiden tot de vorming van radicalen en radicaalionen. Het kopervrije derivaat vertoonde een tumorrespons met korte intervallen tussen de toediening van het geneesmiddel en de fotodynamische activiteit. Verhoogde in vivo activiteit werd waargenomen met het zink benzochlorine analoog.
Metallo-phthalocyaninesEdit
PCs eigenschappen worden sterk beïnvloed door het centrale metaalion. Coördinatie van overgangsmetaalionen geeft metallo-complexen met korte tripletlevensduur (nanoseconde bereik), wat resulteert in verschillende triplet kwantumrendementen en levensduren (ten opzichte van de niet-gemetalliseerde analogen). Diamagnetische metalen zoals zink, aluminium en gallium, genereren metallo-ftalocyanines (MPC) met een hoge triplet kwantumrendementen (Φ T ≥ 0,4) en korte levensduur (ZnPCS4 τT = 490 Fs en AlPcS4 τT = 400 Fs) en hoge singlet zuurstof quantumrendementen (ΦΔ ≥ 0,7). Als gevolg hiervan zijn ZnPc en AlPc geëvalueerd als tweede generatie fotosensibilisatoren actief tegen bepaalde tumoren.
Metallo-naphthocyaninesulfobenzo-porphyrazines (M-NSBP)Edit
Aluminium (Al3 +) is met succes gecoördineerd met M-NSBP. Het resulterende complex toonde fotodynamische activiteit tegen EMT-6 tumor-dragende Balb / c muizen (gedesulfoneerde analoog aangetoond grotere fotoactiviteit dan de mono-derivaat).
Metallo-naphthalocyaninesEdit
Werk met zink NC met verschillende amido substituenten bleek dat de beste fototherapeutische respons (Lewis longcarcinoom in muizen) met een tetrabenzamido analoog. Complexen van silicium (IV) NCs met twee axiale liganden in anticipatie van de liganden minimaliseren aggregatie. Gesubstitueerde analogen als potentiële fotodynamische middelen (een siloxaan NC gesubstitueerd met twee methoxyethyleenglycol-liganden) zijn een efficiënte fotosensibilisator tegen Lewis-longcarcinoom bij muizen. SiNC2 is werkzaam tegen Balb/c-muizen MS-2 fibrosarcoomcellen. Siloxaan-NC’s kunnen doeltreffende fotosensibilisatoren zijn tegen EMT-6-tumoren in Balb/c-muizen. Het vermogen van metallo-NC-derivaten (AlNc) om singletzuurstof op te wekken is zwakker dan dat van de analoge (gesulfoneerde) metallo-PC’s (AlPC); naar verluidt 1,6-3 orden van grootte minder.
In porfyrinesystemen lijkt het zinkion (Zn2+) de fotodynamische activiteit van de verbinding te belemmeren. In de hogere/uitgebreide π-systemen daarentegen vormen zink-gechelateerde kleurstoffen complexen met goede tot goede resultaten.
Een uitgebreide studie van gemetalliseerde texafyrines gericht op de lanthanide (III) metaalionen, Y, In, Lu, Cd, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm en Yb vond dat wanneer diamagnetische Lu (III) werd gecomplexeerd met texafyrine, een effectieve fotosensibilisator (Lutex) werd gegenereerd. Wanneer echter het paramagnetische Gd (III)-ion voor het Lu-metaal werd gebruikt, was er geen fotodynamische activiteit. De studie vond een correlatie tussen de excited-singlet en triplet state lifetimes en de snelheid van ISC van de diamagnetische texaphyrine complexen, Y(III), In (III) en Lu (III) en het atoomnummer van het kation.
Paramagnetische metallo-texaphyrines vertoonden snelle ISC. Triplet levensduren werden sterk beïnvloed door de keuze van het metaalion. De diamagnetische ionen (Y, In en Lu) vertoonden triplet-looptijden van 187, 126 en 35 μs, respectievelijk. Vergelijkbare lifetijden voor de paramagnetische soorten (Eu-Tex 6,98 μs, Gd-Tex 1,11, Tb-Tex < 0,2, Dy-Tex 0,44 × 10-3, Ho-Tex 0,85 × 10-3, Er-Tex 0,76 × 10-3, Tm-Tex 0.12 × 10-3 en Yb-Tex 0,46) werden verkregen.
Drie gemeten paramagnetische complexen waren significant lager dan de diamagnetische metallo-texaphyrines.
In het algemeen volgden de singlet zuurstof kwantumopbrengsten de triplet kwantumopbrengsten op de voet.
De verschillende onderzochte diamagnetische en paramagnetische texafyrines vertonen onafhankelijk fotofysisch gedrag met betrekking tot het magnetisme van een complex. De diamagnetische complexen werden gekenmerkt door relatief hoge fluorescentie kwantumopbrengsten, excited-singlet en triplet lifet en singlet zuurstof kwantumopbrengsten; in duidelijk contrast met de paramagnetische soorten.
De +2 geladen diamagnetische soorten bleken een directe relatie te vertonen tussen hun fluorescentie kwantumopbrengsten, excited state lifetimes, snelheid van ISC en het atoomnummer van het metaalion. De grootste diamagnetische ISC-snelheid werd waargenomen voor Lu-Tex; een resultaat dat wordt toegeschreven aan het zware atoomeffect. Het zware-atoomeffect gold ook voor de Y-Tex, In-Tex en Lu-Tex triplet kwantumopbrengsten en triplet levensduren. Zowel de triplet kwantumopbrengst als de triplet levensduur namen af met toenemend atoomnummer. De singlet zuurstof kwantumopbrengst correleerde met deze observatie.
Photofysische eigenschappen weergegeven door paramagnetische soorten waren complexer. De waargenomen gegevens/gedragingen waren niet gecorreleerd met het aantal ongepaarde elektronen dat zich op het metaalion bevond. Bijvoorbeeld:
- ISC-snelheden en de fluorescentielooptijden namen geleidelijk af met toenemend atoomnummer.
- Gd-Tex en Tb-Tex chromoforen vertoonden (ondanks meer ongepaarde elektronen) langzamere ISC-snelheden en langere looptijden dan Ho-Tex of Dy-Tex.
Om selectieve vernietiging van doelcellen te bereiken en tegelijkertijd normale weefsels te beschermen, kan de fotosensibilisator plaatselijk op het doelgebied worden aangebracht, of kunnen doelen plaatselijk worden belicht. Huidaandoeningen, waaronder acne, psoriasis en ook huidkankers, kunnen plaatselijk worden behandeld en plaatselijk worden belicht. Voor inwendige weefsels en kankers kunnen intraveneus toegediende fotosensibilisatoren worden belicht met endoscopen en vezeloptische katheters.
Fotosensibilisatoren kunnen virale en microbiële soorten treffen, waaronder HIV en MRSA. Met PDT kunnen ziekteverwekkers in bloed- en beenmergmonsters worden ontsmet voordat de monsters verder worden gebruikt voor transfusies of transplantaties. PDT kan ook een grote verscheidenheid van ziekteverwekkers van de huid en van de mondholten uitroeien. Gezien de ernst die resistente ziekteverwekkers inmiddels hebben gekregen, wordt er steeds meer onderzoek gedaan naar PDT als een nieuwe antimicrobiële therapie.