Doel: Onze eerste doelstelling was het evalueren van de haalbaarheid van het toedienen van een combinatie van Doxil, een gepegyleerde liposoomformulering van doxorubicine, en cisplatine en het bepalen van de maximaal getolereerde dosis van de combinatie. Een secundaire doelstelling was het onderzoeken van Doxil-piek- en 7-dagen postinjectieplasmaspiegels bij de verschillende geteste dosisniveaus.
Methoden: Patiënten met vergevorderde solide tumoren werden om de 4 weken behandeld met cisplatine op dag 1 en Doxil op dag 2. In de eerste drie dosisniveaus werd de dosis Doxil vastgesteld op 40 mg/m(2), terwijl de dosis cisplatine werd opgevoerd van 40 naar 50 en 60 mg/m(2). Bij het vierde en vijfde dosisniveau werd de dosis cisplatine vastgesteld op 60 mg/m(2), terwijl de dosis Doxil werd verhoogd tot 50 en 60 mg/m(2). Plasma Doxil (doxorubicine-equivalent) niveaus werden gemeten door een high-performance vloeistofchromatografie assay met fluorescentie detectie om 1 uur en 7 dagen na infusie van Doxil.
Resultaten: Zesentwintig patiënten deden mee aan de studie. Vierentwintig patiënten voltooiden ten minste twee kuren en konden volledig worden beoordeeld op toxiciteit en werkzaamheid. Achttien patiënten hadden voorafgaande chemotherapie ondergaan, waarvan elf met anthracycline-bevattende schema’s. In totaal werden 177 kuren toegediend binnen de studie. Bij 12 patiënten werd cisplatine na 1 tot 13 kuren gestaakt, en werd Doxil alleen voortgezet gedurende 1-22 kuren. Alle andere patiënten kregen beide geneesmiddelen tot het staken van de therapie. De dosisbeperkende toxiciteiten waren neutropenie en mucositis. Graad 4 neutropenie werd waargenomen bij 3 patiënten (één met neutropene koorts) op dosisniveau 4 en 5. Graad 3 mucositis werd waargenomen bij 4 patiënten op dosisniveau 3, 4, en 5. Daarentegen was de ernstigste manifestatie van palmar-plantar erythrodysesthesie graad 2, slechts waargenomen bij 1 patiënt. Tumorresponsen omvatten zeven partiële responsen, waarvan drie bij ovariumkankerpatiënten. Bij vier van de zeven responders was de tijd tot ziekteprogressie langer dan 1 jaar. Doxil 1-h (C(max) equivalent) niveaus werden beoordeeld bij 20 patiënten. De gemiddelde Doxil C(max) (mg/l plasma) steeg geleidelijk met dosisescalatie van 14,7 +/- 1,9 voor 40 mg/m(2), tot 17,3 +/- 3,0 voor 50 mg/m(2), en 23,3 +/- 5,5 voor 60 mg/m(2). De C(max) van 60 mg/m(2) was vergelijkbaar met gegevens verkregen in parallelle klinische studies in onze instelling met 60 mg/m(2) Doxil met enkelvoudige toepassing. De 7-daagse Doxil-niveaus na de infusie waren echter significant lager bij patiënten die de Doxil-cisplatinecombinatie kregen dan bij patiënten die enkelvoudige Doxil toegediend kregen.
Conclusie: Doxil kan worden toegediend in de volledige maximaal getolereerde dosis (50 mg/m(2) om de 4 weken) in combinatie met 60 mg/m(2) cisplatine, zonder aanwijzingen voor belangrijke overlappende toxiciteiten. De incidentie en ernst van palmar-plantaire erythrodysesthesie lijken te zijn afgenomen, in vergelijking met de beschikbare gegevens voor Doxil met één middel. Gegevens over plasmaconcentratie wijzen op een versnelde klaring van Doxil wanneer het na cisplatine wordt toegediend.