Evidence-Based Approaches to Managing Nausea and Vomiting in Early Pregnancy

Farmacologische therapieën

Verschillende categorieën geneesmiddelen, afzonderlijk of in combinatie, worden gebruikt om NVP te behandelen. De geneesmiddelencategorieën, gebaseerd op verschillende werkingsmechanismen (Figuur 3), omvatten vitamines, antihistaminica, anticholinergica, dopamine-antagonisten, fenothiazines (die de dopaminereceptor in het CZS antagoniseren), butyrofenonen, serotonine-antagonisten, en corticosteroïden. De gebruikelijke doses en schema’s staan vermeld in tabel 1. Alle geneesmiddelen moeten worden beoordeeld op zowel veiligheid als werkzaamheid voordat zij worden aanbevolen voor gebruik in de klinische praktijk en worden hier gepresenteerd in de gebruikelijke volgorde van gebruik in de klinische praktijk. De US Food and Drug Administration (FDA) categoriseert geneesmiddelen op basis van het bewijs voor veiligheid tijdens de zwangerschap; deze beoordelingen zijn samengevat in Tabel 2. Omdat vitamine B6 vaak alleen of in aanvulling op andere farmacologische therapieën wordt gebruikt, wordt het eerst besproken.

Vitamine B6

Pyridoxine (vitamine B6), een wateroplosbare vitamine en een essentieel co-enzym in de folaatmetabolismeweg, werd voor het eerst genoemd voor gebruik bij de behandeling van NVP in 1942. Het werkingsmechanisme van de invloed van pyridoxine op misselijkheid is onbekend. Er zijn geen teratogene risico’s in verband gebracht met het gebruik van pyridoxine en het wordt beschouwd als FDA Zwangerschap Categorie A. Twee RCT’s hebben aangetoond dat regelmatig gebruik van pyridoxine effectief is in het verminderen van de ernst van misselijkheid, maar geen effect heeft op de frequentie van braakneigingen. Vutyvanich et al. vergeleken de effecten van een dosis pyridoxine van 25 mg per dag met placebo (N = 336) en ontdekten dat na 5 dagen therapie de gemiddelde misselijkheidsscores lager waren bij de vrouwen in de interventiegroep (2,9 ± 2,2 versus 2,0 ± 2,7, respectievelijk; P =.008), maar er waren geen verschillen in het aantal episoden van braken. Sahakian et al. randomiseerden 59 vrouwen naar een dosis van 75 mg pyridoxine per dag versus placebo en vergeleken de ernst van de misselijkheid op een visuele analoge schaal na 72 uur therapie. De vrouwen in de interventiegroep die voor de behandeling ernstige misselijkheid rapporteerden, rapporteerden minder hevige misselijkheid dan degenen die een placebo innamen (gemiddeld verschil in misselijkheidsscore, 4,3 ± 2,1 versus 1,8 ± 2,2; P ≤,01), maar er was geen significant verschil in de misselijkheidsscores voor vrouwen die matige of milde misselijkheid rapporteerden aan het begin van de proef. Deze proef vond ook een significante afname van braken bij de vrouwen die pyridoxine innamen vergeleken met degenen die placebo innamen (aantal vrouwen dat na 72 uur nog steeds braakte, 8 van 31 tegenover 15 van 28; P ≤.05). Pyridoxine als eenmalige therapie is daarom nuttig voor het verminderen van de ernst van misselijkheid en kan een mild effect hebben op braken. Het therapeutische voordeel van pyridoxine is waarschijnlijk dosis-gerelateerd.

De effectieve dosis pyridoxine voor de behandeling van NVP op basis van de doses gebruikt in de studies die tot nu toe zijn gedaan is 30 tot 75 mg per dag, wat hoger is dan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid voor zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven (respectievelijk 1,9 en 2,0 mg). Hoewel er geen grootschalig gericht onderzoek is gedaan naar de veiligheid van pyridoxine alleen, was de vitamine een ingrediënt van een geneesmiddel genaamd Bendectin, en uitgebreide evaluaties van dat geneesmiddel hebben geen aanwijzingen voor teratogenese opgeleverd. Uit deze studies bleek dat pyridoxine doses tot 40 mg per dag veilig zijn. Recentere studies van pyridoxine doses tot 75 mg hebben geen bewijs van teratogenese aangetoond, maar de steekproeven waren te klein om de mogelijkheid van teratogenese definitief vast te stellen. Van pyridoxine is aangetoond dat het neurologische problemen kan veroorzaken bij volwassenen wanneer het in te hoge doses wordt ingenomen. De optimale dosis bij zwangerschap moet nog worden vastgesteld.

Antihistaminica

Antihistaminica blokkeren histaminereceptoren in zowel het vestibulaire systeem (H1-receptoren) als in de chemoreceptor-triggerzone (H2-receptoren). Deze middelen zijn de meest gebruikte eerstelijns medicatietherapie voor vrouwen die NVP hebben. Diphenhydramine (Benadryl) en doxylamine (Unisom tabletten) kunnen zonder recept worden verkregen. Er zijn meer dan 20 gecontroleerde onderzoeken naar verschillende antihistaminica uitgevoerd, en interessant is dat vrouwen die in het eerste trimester van de zwangerschap aan antihistaminica zijn blootgesteld een iets lager risico op grote en kleine misvormingen hebben in vergelijking met vrouwen die tijdens de zwangerschap niet aan antihistaminica zijn blootgesteld (OR, 0,76; 95% CI, 0,60-0,94).

Gepoolde gegevens van 7 RCT’s die de effectiviteit van verschillende antihistaminica hebben beoordeeld, vonden dat ze braken significant verminderen (relatief risico = 0,34; 95% CI, 0,27-0,43), maar de trials gebruikten verschillende antihistaminica met verschillende doses, dus het is niet duidelijk welk regime het meest effectief is op basis van de studies. Samenvattend kan worden gesteld dat antihistaminica weliswaar veilig en werkzaam zijn, maar dat hun bruikbaarheid wordt beperkt door een nadelig bijwerkingenprofiel. Omdat antihistaminica vaak slaperigheid veroorzaken, zijn veel vrouwen niet in staat of bereid om deze medicijnen de hele dag in te nemen. Er zijn tot op heden geen studies die de veiligheid of werkzaamheid van niet-afdrijvende antihistaminica (bijv, loratadine , cetirizine , of fexofenadine ) voor de behandeling van NVP.

Anticholinergica

Hoewel scopolamine uitgebreid is gebruikt voor de behandeling van bewegingsziekte bij niet-zwangere personen en onlangs van nut bleek te zijn bij het verminderen van misselijkheid na een keizersnede, is het niet onderzocht op werkzaamheid of veiligheid bij de behandeling van NVP. In een epidemiologische studie naar de teratogene effecten van geneesmiddelen werd echter bij 309 vrouwen blootstelling aan scopolamine in het eerste trimester vastgesteld zonder dat er aanwijzingen waren voor teratogene effecten. Het enige anticholinerge geneesmiddel dat voor de behandeling van NVP is gebruikt, is dicyclomine (Bentyl), dat hierna in het verhaal over Bendectine wordt besproken.

Bendectine

Bendectine, een combinatie van dicyclomine, doxylaminesuccinaat en pyridoxinehydrochloride, werd door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van NVP en in 1956 in de VS op de markt gebracht. In 1976 werd dicyclomine verwijderd omdat uit studies bleek dat het geen onafhankelijk effect/effectiviteit had, en Bendectin werd geherformuleerd om 10 mg doxylamine en 10 mg pyridoxine te bevatten in een formulering die drie tot vier keer per dag werd ingenomen. Bendectin werd in de jaren 1970 door 25% tot 30% van de zwangere vrouwen in de Verenigde Staten gebruikt. In het begin van de jaren ’80 kwamen er rechtszaken waarin werd beweerd dat Bendectin teratogene effecten veroorzaakte, gevolgd door uitgebreide media-aandacht. Het geneesmiddel werd in juni 1983 door de fabrikant vrijwillig van de Amerikaanse markt gehaald. Ondanks het van de Amerikaanse markt halen, wordt dezelfde formulering als in Bendectin onder andere merknamen op de markt gebracht en nog steeds gebruikt in Europa en Canada.

Dit is een ongelukkig verhaal, omdat Bendectin zowel veilig als werkzaam is gebleken. In samenvattende analyses is het gepoolde RR voor foetale misvorming 0,98 (95% CI, 0,93-1,02), en de werkzaamheid van Bendectine bij de behandeling van NVP (met een samenvatting van 2 RCT’s) heeft een RR van 0,53 (95% CI, 0,41-0,68). Kutcher et al. vergeleken de prevalentie van de verkoop van Bendectin met het aantal geboorteafwijkingen en het aantal ziekenhuisopnames voor HG over een periode van 20 jaar (1974-1994) en ontdekten dat toen Bendectin van de markt werd gehaald, het aantal geboorteafwijkingen onveranderd bleef, maar dat het aantal ziekenhuisopnames voor HG drastisch toenam (figuur 4). In 1999 heeft de FDA in een advies verklaard dat Bendectin niet uit de handel was genomen omdat het onveilig of ondoeltreffend was en heeft zij de bedrijven verzocht opnieuw aanvragen voor soortgelijke formuleringen in te dienen. Tot op heden heeft echter geen enkel farmaceutisch bedrijf een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel ingediend.

De ingrediënten die in Bendectin zaten, zijn in de Verenigde Staten over de toonbank verkrijgbaar. Vrouwen kunnen doxylamine (Unisom SleepTabs) krijgen in tabletten van 25 mg en vitamine B6 in tabletten van 25 of 50 mg (merk op dat Unisom SleepGels diphenhydramine bevatten, geen doxylamine). Er zijn verschillende doseringsschema’s mogelijk, die geen van alle diepgaand zijn bestudeerd. De oorspronkelijke formulering van Bendectin bestond uit 10 mg pyridoxine en 10 mg doxylamine gecombineerd in een enkele tablet die tot 4 maal per dag kon worden ingenomen. Deze dosering kan worden benaderd door tweemaal daags een halve tablet doxylamine te gebruiken en ’s nachts 1 tablet doxylamine, met 3 maal daags een tablet pyridoxine (vitamine B6) van 25 mg. Omdat in de studies naar de werkzaamheid van pyridoxine 3 maal daags 25 mg werd gebruikt voor een totaal van 75 mg per dag, kan een tablet van 25 mg of een door de helft gebroken tablet van 50 mg worden gebruikt. Uit één onderzoek naar de Canadese formulering van Bendectin bleek dat vrouwen die suboptimale doses gebruiken meer last hebben van misselijkheid. In deze studie was 40 mg pyridoxine met 40 mg doxylamine per dag het optimale doseringsschema voor de behandeling van milde tot matige NVP.

Dopamine-antagonisten

Fenothiazinen, benzamiden en butyrofenonen zijn de drie klassen geneesmiddelen die dopaminereceptoren antagoneren. De voornaamste middelen die voor NVP worden gebruikt zijn promethazine (Phenergan), prochloorpemazine (Compazine), metoclopramide (Reglan), en droperidol (Inapsine).

Promethazine en prochloorpemazine De fenothiazines promethazine en prochloorpemazine antagoneren de dopamine (D2) receptor in de chemoreceptor trigger zone van het CZS en hebben ook een bescheiden effect op H1-receptoren. Er zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op teratogene effecten als gevolg van het gebruik van deze geneesmiddelen, en ze vallen in de FDA-zwangerschapscategorie C.

Fenothiazines zijn effectiever dan antihistaminica bij het voorkomen of verlichten van braken. Drie RCT’s hebben de effectiviteit van fenothiazines bij ernstige NVP (N ≈ 400) geëvalueerd. Er werden verschillende geneesmiddelen gebruikt, maar wanneer de resultaten werden samengevoegd, was het RR voor NVP bij vrouwen die fenothiazinen gebruikten in vergelijking met vrouwen die een placebo gebruikten 0,31 (95% CI, 0,24-0,42). De voornaamste bijwerking van fenothiazines is sedatie, wat anekdotisch de meest voorkomende reden kan zijn waarom vrouwen deze medicijnen niet gebruiken wanneer ze zijn voorgeschreven.

Metoclopramide Metoclopramide (Reglan), een benzamide, heeft zowel een centraal als een perifeer werkingsmechanisme. Dit geneesmiddel antagoneert zowel de dopamine- (D1) als de serotoninereceptoren (5-HT3) in het centrum en verhoogt de maaglediging. Metoclopramide is niet in verband gebracht met aangeboren afwijkingen en valt in de FDA-zwangerschapscategorie B. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken naar de werkzaamheid van oraal metoclopramide uitgevoerd bij zwangere vrouwen. Ondanks het gebrek aan onderzoek naar de werkzaamheid wordt dit middel op grote schaal gebruikt als tweede stap in de behandeling van NVP wanneer fenothiazinen of antihistaminica niet effectief zijn. Metoclopramide veroorzaakt geen sedatie, en veel artsen schrijven metoclopramide nu oraal voor bij poliklinische behandeling zonder voorafgaande proef met fenothiazines. Bovendien wordt metoclopramide vaak gebruikt als een eerstelijnsbehandeling die intraveneus of subcutaan wordt toegediend wanneer vrouwen worden opgenomen in een intramurale setting voor de behandeling van HG, en het is aangetoond dat dit de behoefte aan ziekenhuisbezoeken en IV-hydratatie vermindert.

Prochlorperazine, Promethazine, en Metoclopramide: Welke werkt het best? Bsat et al. randomiseerden prospectief vrouwen met ernstige NVP (N = 156) naar één van de volgende drie groepen: 1) 25 mg rectale zetpillen prochlorperazine (Compazine) om elke 12 uur in te nemen indien nodig; 2) 25 mg promethazine (Phenergan) om oraal in te nemen elke 6 uur indien nodig; of 3) een 50 mg intramusculaire injectie van pyridoxine (vitamine B6) met 10 mg metoclopramide (Reglan) oraal in te nemen elke 6 uur indien nodig. Na 3 dagen behandeling hadden de vrouwen in groep 3 (pyridoxine/metoclopramide) minder last van emesis in vergelijking met de vrouwen in de andere twee groepen. Het RR voor emesis wanneer groep 3 werd vergeleken met groep 1 was 0,59 (95% CI, 0,39-0,88). Het RR voor emesis wanneer groep 3 werd vergeleken met groep 2 was 0,62 (95% CI, 0,42-0,91). De subjectieve scores voor hoeveel beter ze zich voelden na 3 dagen behandeling waren ook hoger in groep 1. Hoewel deze studie niet specifiek bijwerkingen documenteerde of beoordeelde, trok één vrouw in groep 1 zich terug uit de studie als gevolg van een dystonische reactie; er waren geen meldingen van nadelige bijwerkingen van de vrouwen in een van de twee fenothiazine behandelingsregimes.

Droperidol: Droperidol (Inapsine) is de meest recente dopamine-antagonist die is opgenomen in de farmacologische schema’s voor de behandeling van ernstige misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap. Droperidol behoort tot de familie van de butyrofenonen. Het is krachtiger dan fenothiazines en wordt gewoonlijk door anesthesisten intraoperatief gebruikt om postoperatieve misselijkheid te controleren. Er is geen verband tussen droperidol en aangeboren misvormingen, maar er is een klein risico dat de moeder het verlengde QT-syndroom ontwikkelt, wat kan leiden tot een mogelijk fatale hartritmestoornis. Het American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) beveelt aan dit geneesmiddel met voorzichtigheid te gebruiken.

Tot op heden is slechts één gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd waarin de effectiviteit van droperidol is geëvalueerd. Nageotte et al. vergeleken de uitkomsten van vrouwen die waren opgenomen in het ziekenhuis voor HG en die een continu infuus droperidol kregen met toevoeging van difenhydramine (Benadryl) om extrapyramidale symptomen te voorkomen (zie de volgende paragraaf over dystonische reacties op dopamine-agonisten) met de uitkomsten van vrouwen die in dezelfde setting waren opgenomen in het ziekenhuis voor HG maar die dit behandelingsregime niet kregen. De vrouwen die het mengsel van droperidol en difenhydramine kregen, hadden een lager aantal opnamedagen (3,1 ± 1,9 versus 3,8 ± 2,4 dagen; P =,028) en minder heropnames (15,0% versus 31,5%; P =,015). Hoewel dit schema duidelijk effectief was, had 15% van de vrouwen die werden behandeld met droperidol en difenhydramine voorbijgaande extrapyramidale of psychotrope symptomen ondanks het gebruik van difenhydramine, terwijl geen van de vrouwen in de placebogroep deze bijwerkingen had.

Dystonische reacties op dopamineantagonisten Dystonische of extrapyramidale reacties zijn een bijwerking van alle geneesmiddelen die de dopamine (D1)-receptoren antagoniseren. Wanneer dopamine (D1) receptoren in het CZS worden tegengewerkt, kunnen de normale impulsen in de basale ganglia en het extrapyramidale systeem, die onwillekeurige bewegingen, evenwicht, houding en coördinatie regelen, worden onderbroken. Het resultaat is een bijwerking die de ziekte van Parkinson nabootst, en de patiënt zal zich presenteren met dystonie, akathisia, akinesie, en/of tardieve dyskinesie. Omdat metoclopramide (Reglan) de bloed-hersenbarrière passeert, zijn dystonische reacties waarschijnlijker bij metoclopramide dan bij andere dopamine-antagonisten. Dystonische reacties treden meestal 1 tot 3 dagen na het begin van de therapie of na verhoging van de dosering op. Gelukkig is de behandeling van dystonische reacties eenvoudig en effectief. Een dosis van 50 mg difenhydramine (Benadryl), intraveneus toegediend, herstelt het evenwicht tussen acetylcholine en dopamine, en de extrapyramidale symptomen verdwijnen gewoonlijk binnen 15 tot 30 minuten na toediening van difenhydramine.

Serotonine-antagonisten

Ondansetron (Zofran), dat een antagonistisch effect heeft op de serotoninereceptor, is een zeer effectief anti-emeticum voor door chemotherapie veroorzaakte misselijkheid en braken, maar is niet uitvoerig geëvalueerd bij zwangere vrouwen, hoewel het in toenemende mate off-label wordt gebruikt voor vrouwen met ernstige NVP en/of HG. Er zijn geen associaties met misvormingen na het gebruik van ondansetron in het eerste trimester van de zwangerschap, en het is FDA Zwangerschapscategorie B.

Sullivan et al. voerden een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek (N = 30) uit waarin 10 mg ondansetron intraveneus toegediend om de 8 uur werd vergeleken met 50 mg promethazine (Phenergan) intraveneus toegediend om de 8 uur bij vrouwen die waren opgenomen in het ziekenhuis voor HG. De medicijnen werden toegediend totdat de deelneemsters in staat waren om een vast voedselpakket te eten zonder te braken. Er was geen verschil in duur van de ziekenhuisopname, afname van misselijkheid, of totale doses van de medicatie. Acht vrouwen in de promethazine groep rapporteerden sedatie terwijl geen van de vrouwen in de ondansetron groep oncomfortabele sedatie rapporteerden. Ondanks de negatieve bevinding van deze RCT, hebben case reports melding gemaakt van opmerkelijk succes bij de behandeling van vrouwen met HG met ondansetron die andere therapieën hebben gefaald, en ondansetron wordt steeds vaker gebruikt als rescue antiemeticum wanneer vrouwen NVP blijven hebben ondanks behandeling met antihistaminica of dopamine-antagonisten.

Corticosteroïden

Corticosteroïden worden voornamelijk gestart wanneer een vrouw met HG in het ziekenhuis is opgenomen. Er zijn verschillende studies geweest die de veiligheid en effectiviteit van corticosteroïden bij de behandeling van HG hebben geëvalueerd. Corticosteroïden worden in verband gebracht met een kleine toename van het risico op orale spleten (RR, 3,4; 95% CI, 1,97-5,69), en op dit moment beveelt ACOG aan ze niet te gebruiken vóór de zwangerschapsduur van 10 weken.

De studies naar de werkzaamheid van corticosteroïden zijn tegenstrijdig geweest. Yost et al. vonden geen verschil in het aantal heropnames tussen vrouwen die methylprednisolon kregen en vrouwen die niet met corticosteroïden werden behandeld. Deze auteurs randomiseerden 110 vrouwen die waren opgenomen in het ziekenhuis voor HG naar behandeling met 125 mg methylprednisolon intraveneus gegeven gevolgd door een orale prednison taper (40 mg gedurende 1 dag, 20 mg gedurende 3 dagen, 10 mg gedurende 3 dagen, en 5 mg gedurende 7 dagen) versus placebo toegediend volgens hetzelfde schema. Alle vrouwen werden behandeld met promethazine en metoclopramide gedurende de eerste 24 uur van hun ziekenhuisopname. Safari et al. vonden daarentegen geen verschil in het aantal heropnames tussen vrouwen die werden behandeld met methylprednisolon en vrouwen die werden behandeld met promethazine (Phenergan). Safari et al. randomiseerden vrouwen (N = 40) die waren opgenomen voor HG naar keuze methylprednisolon of promethazine, oraal toegediend 3 keer per dag gedurende 3 dagen. Na 3 dagen therapie werden de vrouwen die 16 mg methylprednisolon kregen (n = 20) gedurende 2 weken van de steroïden afgebouwd. De vrouwen die promethazine innamen (n = 20) bleven de dosis van 25 mg promethazine 3 keer per dag innemen. Geen van de vrouwen die methylprednisolon gebruikten hoefde opnieuw te worden opgenomen, terwijl vijf van de vrouwen die promethazine gebruikten binnen 2 weken na de eerste opname opnieuw werden opgenomen. Bij andere proeven met prednison of methylprednisolon zijn verschillende regimes en verschillende doses gebruikt. Tot op heden lijkt het erop dat deze middelen op korte termijn een snelle oplossing van de symptomen kunnen bewerkstelligen, maar de werkzaamheid voor langdurig gebruik is onduidelijk.

Intraveneuze vloeistoffen

Het gebruik van IV-vloeistoffen verdient bijzondere aandacht. IV-vloeistoffen zijn een essentiële behandeling voor vrouwen die uitgedroogd zijn, en anekdotisch melden vrouwen een aanzienlijke verbetering gedurende verscheidene dagen na het ontvangen van IV-vloeistoffen. Vrouwen die liever alle medicatie vermijden, kunnen ervoor kiezen alleen intermitterende IV-vloeistoffen te gebruiken. Dextrose-bevattende vloeistoffen moeten worden vermeden omdat Wernicke encephalopathie kan optreden bij vrouwen die een grote hoeveelheid koolhydraten toegediend krijgen met een tekort aan thiamine. Normale zoutoplossing is de beste keuze voor een IV infuus omdat het de hyponatremie oplost. Kaliumchloride kan naar behoefte worden toegevoegd, evenals thiamine (vitamine B1) of een multivitamineoplossing. Thiamine is bijzonder belangrijk omdat de behoefte aan thiamine tijdens de zwangerschap toeneemt, een tekort kan optreden als het braken lang aanhoudt, en thiaminedeficiëntie de onderliggende etiologie van Wernicke encefalopathie is. De enige studie die tot nu toe de doeltreffendheid van IV-vloeistoffen heeft geëvalueerd, is de recente enquête van Goodwin et al. Van degenen die IV-vloeistoffen gebruikten, meldde 83,8% (603 van 1193) dat IV-vloeistoffen ofwel misschien doeltreffend ofwel doeltreffend waren.