ABSTRACT: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is een ziekte die wordt gekenmerkt door een hoog sterftecijfer; de ziekte is meestal ongeneeslijk op het moment van de diagnose. Slechts ongeveer 7% van de patiënten overleeft 5 jaar na de diagnose. Diagnose in een laat stadium en snelle progressie met minimale respons op de beschikbare behandelingen zijn de voornaamste redenen voor dit slechte resultaat. Het is van cruciaal belang om personen met een hoog risico op het ontwikkelen van PDAC te identificeren, zodat preventieve en vroegtijdige opsporingsmaatregelen kunnen worden genomen. Ongeveer 10% tot 15% van de PDAC-gevallen heeft een erfelijke of familiale basis. In de meerderheid van de PDAC-gevallen is geen hoofdoorzakelijk gen geïdentificeerd, maar er is aangetoond dat verscheidene bekende kiembaanpathogene mutaties verband houden met een verhoogd risico op deze kanker. De aanwezigheid van 2 of meer patiënten met pancreaskanker binnen de kring van eerstegraads verwanten, zonder de aanwezigheid van een causatieve kiembaanmutatie, wordt gedefinieerd als familiaire pancreaskanker; dit vertegenwoordigt 4% tot 10% van PDAC. Op basis van het groeiende bewijsmateriaal dat het voordeel van kiembaangenetische tests bij patiënten met PDAC ondersteunt, hebben zowel de American Society of Clinical Oncology als het National Comprehensive Cancer Network onlangs hun richtlijnen bijgewerkt met aanbevelingen voor genetische tests bij patiënten met pancreaskanker. Er is echter geen algemene consensus over de groep van patiënten en individuen die moeten worden onderzocht en gescreend. Wij presenteren een demonstratief geval en bespreken de beschikbare gegevens over erfelijke en familiaire PDAC.
Inleiding
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) heeft een van de slechtste prognoses onder de belangrijkste vormen van kanker. Naar verwachting zal het in 2020 in de Verenigde Staten de op twee na belangrijkste oorzaak van kankersterfte zijn, na long- en colorectale kanker, met 47.050 sterfgevallen in beide geslachten samen (tabel 1).1
Het gemiddelde risico op pancreaskanker in het leven is ongeveer 1 op 65 (1,5%), met een 5-jaarsoverleving van 7%.2 Hoewel de incidentie in beide geslachten ongeveer gelijk is, hebben Afro-Amerikanen een hogere incidentie dan elke andere raciale groep.3 Oudere leeftijd is een van de belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van PDAC; de mediane leeftijd bij diagnose is 71 jaar.4 Afgezien van de familieanamnese, die de waarschijnlijkheid van de ontwikkeling van PDAC kan beïnvloeden, omvatten andere risicofactoren tabaks- en alcoholmisbruik, chronische pancreatitis, voedingsfactoren, obesitas en diabetes mellitus type 2.5-8 De incidentie van PDAC in de Verenigde Staten is de laatste jaren toegenomen, mogelijk als gevolg van de vergrijzing en de toenemende prevalentie van obesitas.
Eerste graad verwanten van patiënten met PDAC hebben ten minste een 2-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van de ziekte. Het risico neemt evenredig toe met het aantal getroffen eerstegraads verwanten.9-11 In bijna 10% tot 15% van alle PDAC-gevallen kan een erfelijk kankervoorbeschavingssyndroom een rol spelen. Tot de genetische syndromen die in verband worden gebracht met PDAC behoren de Peutz-Jeghers-syndromen,12 erfelijke pancreatitis,13-16 familiair atypisch multipel moedervlekken melanoom,17,18 erfelijke borst-ovariumkanker,19-22 en de erfelijke non-polyposis colorectale kanker (Lynch)-syndromen23,24 (tabel 2). In de overige 85% tot 90% van de gevallen met familiaire aggregatie van PDAC ontbreekt echter een dergelijke gedefinieerde erfelijke aanlegcomponent voor kanker.25 De aanwezigheid van 2 of meer patiënten met pancreaskanker binnen de kring van eerstegraads verwanten zonder een associatie met een bekend erfelijk kankergenetisch syndroom is gedefinieerd als familiaire pancreaskanker, die 4% tot 10% van PDAC uitmaakt. In de meerderheid van de families met PDAC kan geen verantwoordelijke genmutatie worden geïdentificeerd.26
Geval
Een Kaukasische man van 74 jaar bleek incidenteel een pancreasmassa te hebben tijdens een bewakingsscan met positronemissietomografie (PET) voor zijn eerdere maligne melanoom. De PET-scan detecteerde een verdachte uptake in de pancreasstaart die overeenkwam met een subtiel gebied van 2,6 cm x 1,8 cm met een lage attenuatie en een gestandaardiseerde uptakewaarde van 7,5 (figuur 1). Een CT-scan van het abdomen toonde aan dat dit een hypodense massa in het distale lichaam / staart deel van de pancreas van 3,4 cm x 2,5 cm (figuur 2). Verdere endoscopische en endoscopische biopsie bracht invasieve PDAC aan het licht. De familiegeschiedenis was veelzeggend; zijn vader en grootvader van vaderskant hadden beide rond de leeftijd van 70 jaar een diagnose van PDAC gekregen en waren daaraan overleden. Een bezoek aan de afdeling genetische counseling en testen van het erfelijk pancreaskankerpanel op basis van meerdere genen detecteerden geen pathogene sequentievarianten of deleties/duplicaties in de geanalyseerde genen; dit waren APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11, en TP53 (sequencing en deletie/duplicatie), en EPCAM (alleen deletie/duplicatie).
De medische voorgeschiedenis was significant voor een diagnose van kwaadaardig melanoom in zijn rechter onderste extremiteit, gediagnosticeerd en behandeld met curatieve intentie 3 jaar eerder. Het had een Breslow’s diepte van 1,45 mm, Clark’s niveau IV, en ulcererende oppervlakkige verspreiding. Hij werd aanvankelijk behandeld met brede lokale excisie en een schildwachtklierprocedure, die 1 positieve lymfeklier zonder extracapsulaire uitbreiding aan het licht bracht. Verdere chirurgie met radicale oppervlakkige lies dissectie toonde geen verdere aanwijzingen van melanoom. Hij werd gedurende 1 jaar behandeld met adjuvante immunotherapie met nivolumab (Opdivo), en hij had momenteel geen aanwijzingen voor maligne melanomen.
Voor zijn nieuw gediagnosticeerde lokaal gevorderde PDAC werd de patiënt behandeld met 6 cycli van een neoadjuvant FOLFIRINOX-chemotherapieregime, waardoor zijn pancreasmassa op beeldvormingsstudies verminderde van 3,4 cm x 2,5 cm tot 1,5 cm x 1,2 cm (figuur 3). Hij onderging een succesvolle gedeeltelijke pancreatische lichaam/staart pancreatectomie en splenectomie. Pathologie onthulde een 2,4-cm (pT2) residueel invasief matig gedifferentieerd PDAC dat was ontstaan in associatie met een laaggradige intraductale papillaire mucineuze tumor aan de proximale marge. Hoewel er enige perineale invasie was, was er geen lymfovasculaire invasie of betrokken lymfeklieren, van de 14 verwijderde (pN0). Alle resectie marges waren negatief (R0 resectie) (Figuren 4, 5, 6). De milt vertoonde geen diagnostische afwijkingen. Immunostaining voor DNA mismatch repair eiwitten (MLH1, MSH2, MSH6, en PMS2) toonde behouden nucleaire kleuring voor alle 4 antigenen. Resultaten van de next-generation sequencing van tumorweefsel toonden een microsatelliet-stabiele tumor met een tumormutatielast van 3 mutaties per megabase. Genomische bevindingen toonden CDKN2A/B verlies en aanwezigheid van KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17, en TP53-R273H, met geen gerapporteerde therapeutische of klinische trial opties.
Discussie
In de meeste gevallen is de genetische basis van erfelijk PDAC niet goed begrepen. Verschillende grote epidemiologische studies hebben vastgesteld dat een familiegeschiedenis van pancreaskanker het risico op het ontwikkelen van de ziekte verhoogt. Maar liefst 80% van de patiënten met een familiegeschiedenis van pancreaskanker heeft geen aanwijsbare genetische oorzaak.27 Uit een prospectief registeronderzoek bleek dat het hebben van 1 eerstegraads familielid met PDAC het risico op het ontwikkelen van de ziekte 2- tot 5-voudig verhoogt, en het hebben van 2 eerstegraads familieleden met de ziekte het risico tot 6,4-voudig.10 Vroeg ontstane (<50 jaar) pancreaskanker in de familie is geassocieerd met een nog groter risico. Het levenslange PDAC-risico neemt toe naarmate de leeftijd van familieleden met de ziekte afneemt.
Peutz-Jeghers syndroom is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekenmerkt door hamartomateuze poliepen in het maagdarmkanaal; door gepigmenteerde macules van de lippen, buccale mucosa, en de vingers; en een verhoogd risico op maagdarmkankers, waaronder pancreaskanker. Germline mutaties van het STK11/LKB1-gen zijn toegeschreven aan het Peutz-Jeghers syndroom, waardoor het risico op PDAC met maar liefst 132-voud toeneemt. Inactivatie van STK11/LKB1, door homozygote deleties of door somatische sequentiemutaties gekoppeld aan verlies van heterozygotie, is aangetoond in 4% tot 6% van de gevallen van sporadische pancreaskanker; dit wijst op een mogelijke causale rol in de carcinogenese voor zowel sporadische als overgeërfde vormen van PDAC.28
Hereditair/familiair pancreatitis-syndroom is een zeldzame oorzaak van chronische pancreasontsteking. Het begint vroeg, meestal tijdens de kinderjaren. Het begint vaak met recidiverende episoden van acute pancreatitis, en het klinische fenotype verschilt niet veel van andere etiologieën van de ziekte. De langdurige ontsteking genereert een tumorbevorderende omgeving die vatbaar is voor carcinogenese. Verschillende genen zijn in verband gebracht met de familiale vorm van pancreatitis, waaronder PRSS1, SPINK1 en CFTR. Het verhoogde risico op het ontwikkelen van PDAC is geschat op een 26- tot 87-voud.15,16,29,30
Familiair maligne melanoom syndroom, ook bekend als melanoom-pancreaskanker syndroom of familiair atypisch multiple mole melanoom syndroom, is een autosomaal dominante ziekte die wordt gekenmerkt door het familiair voorkomen van maligne melanoom van de huid en meerdere atypische precursor laesies. In ten minste een kwart van deze families zijn kiembaanmutaties in het p16-gen (CDKN2A) gerapporteerd, die in verband worden gebracht met pancreaskanker.31 In een analyse van 521 patiënten die voldeden aan de criteria voor familiaire pancreaskanker, had 2,5% kiembaanmutaties in CDKN2A, terwijl patiënten met een familieanamnese van pancreaskanker en melanoom in 7,8% van de gevallen kiembaanmutaties in CDKN2A hadden.32 Het familiair maligne melanoomsyndroom is geassocieerd met een 20- tot 47-voudig verhoogd risico op pancreaskanker.18 Patiënten met dit syndroom hebben een vroeger begin van pancreaskanker in vergelijking met de algemene bevolking.33
Lynch-syndroom is een erfelijke oorzaak van colorectale kanker veroorzaakt door mutaties van DNA-mismatch-herstelgenen MLH1, MSH2, MSH6, of PMS2. Een aantal extracoloniale tumoren zijn in verband gebracht met deze aandoening, waaronder alvleesklierkanker. Het risico op pancreaskanker kan bij getroffen patiënten wel 9- tot 11-voudig hoger zijn dan gemiddeld.34,35 Mutaties in germline mismatch repair genen resulteren in het niet herstellen van fouten die tijdens DNA replicatie worden geïntroduceerd; deze fouten verkorten of verlengen microsatellieten, wat leidt tot hun persistentie op somatische cellen. Deze kunnen worden getest op somatische tumorweefselmonsters. Microsatellietinstabiliteit is ook een prognostische factor voor overleving. Het gecumuleerde risico op pancreaskanker bij patiënten met het Lynch-syndroom bedraagt ongeveer 3,7%. Alvleeskliertumoren die zich ontwikkelen bij patiënten met het Lynch-syndroom vertonen vaak een karakteristiek medullair voorkomen en een prominente lymfocytaire infiltratie. Personen met het Lynch-syndroom hebben een 8,6-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van pancreaskanker in vergelijking met de algemene bevolking.36,37
Hereditaire borst-ovariumkankersyndroom vertegenwoordigt een ander genetisch syndroom waarin een overmaat aan pancreasincidentie is gemeld. In families met BRCA1/2-mutaties is het risico van alvleesklierkanker 2- tot 6-voudig verhoogd, en de leeftijd waarop de ziekte ontstaat is jonger dan gemiddeld in de algemene bevolking. BRCA1/2 mutaties komen voor bij 4% tot 7% van alle patiënten met alvleesklierkanker.21,38,39
Familiaire alvleesklierkanker wordt gedefinieerd als het hebben van ten minste 2 eerstegraads familieleden met alvleesklierkanker die optreedt in associatie met geen van de hierboven beschreven genetische kankersyndromen. Hoewel dit syndroom geen specifiek Mendeliaans overervingspatroon lijkt te volgen, wordt er onderzoek verricht om deze groep patiënten beter te begrijpen. Erfelijke/familiaire syndromen die geassocieerd zijn met PDAC staan vermeld in tabel 2.
Omwille van de lage incidentie van PDAC in de algemene bevolking, met een levenslang risico van 1,5%, is screening niet haalbaar. Screening moet echter worden overwogen bij personen met een hoog risico, vooral bij personen met een 5- tot 10-voudig of hoger verhoogd risico op PDAC. Dit scenario omvat erfelijke syndromen die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op PDAC en leden van families met familiaire pancreaskanker. Het doel van screening is het opsporen van voorloperletsels of kanker in een vroeg stadium. De identificatie van PDAC in een vroeg stadium kan van essentieel belang zijn voor een betere overleving, zoals blijkt uit het kleine percentage patiënten met gelokaliseerde kankers die de 5-jaarsoverleving halen met een percentage van 31,5%. Bovendien suggereren recente gegevens dat bepaalde specifieke kiembaanmutaties (vooral in verband met homoloog herstel) therapeutisch doelwit kunnen zijn en als leidraad kunnen dienen voor gepersonaliseerde therapie. Het identificeren van patiënten met predisponerende genetische factoren kan de klinische resultaten verbeteren.
Uitkomst van de casus
De patiënt onderging een succesvolle curatieve-intentie behandeling en heeft momenteel geen aanwijzingen van kanker. Zijn persoonlijke geschiedenis van alvleesklierkanker en kwaadaardig melanoom en een sterke familiegeschiedenis van alvleesklierkanker – waaronder 1 eerstegraads familielid (vader) en 1 tweedegraads familielid (grootvader van vaderskant)- plaatsen hem en zijn familie op een verhoogd risico voor toekomstige kankers, hoewel dat verhoogde risico nog niet goed is gedefinieerd. Zijn huidige klinische presentatie komt niet overeen met een van de bovengenoemde erfelijke kankersyndromen. Er lijkt een familiaire vorm van verticaal overervende alvleesklierkanker gevoeligheid in zijn familie te zijn, ondanks de afwezigheid van klinisch significante mutaties in zijn germline multigene erfelijke pancreaskanker panel testen. Mogelijke verklaringen voor deze presentatie kunnen een wijziging in een gen zijn die momenteel met de beschikbare technologie niet kan worden opgespoord, of er kan een geheel ander, nog niet ontdekt kankerrisico-gen in het spel zijn waarvoor nog geen tests beschikbaar zijn. Aangezien er geen mutatie werd opgespoord, zal zijn inschatting van het risico om een andere kanker te ontwikkelen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op zijn medische en familiale voorgeschiedenis.
De eerstegraads verwanten van de patiënt kunnen een verhoogd risico blijven lopen om pancreaskanker te ontwikkelen. Hij werd gevraagd ons op de hoogte te brengen als er zich nieuwe kankers in zijn familie zouden ontwikkelen, zodat wij konden beoordelen of andere tests aangewezen zouden zijn. Hij en zijn familieleden werden ook aangemoedigd om surveillancemogelijkheden te overwegen en mogelijk deel te nemen aan klinische trials voor screening, vroege opsporing en preventie.
Conclusies
Patiënten bij wie de diagnose PDAC wordt gesteld, moeten worden geëvalueerd op erfelijke syndromen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met een verhoogd risico op PDAC. Evenzo hebben personen met een familiegeschiedenis van PDAC – ongeacht of zij zelf al dan niet door kanker zijn getroffen – die voldoen aan de criteria voor familiaire pancreaskanker, of personen met 3 of meer diagnoses van pancreaskanker aan dezelfde kant van hun familie, een verhoogd risico op pancreaskanker en moeten kandidaten zijn voor genetische tests, evenals personen die voldoen aan de criteria voor andere genetische syndromen die worden geassocieerd met een verhoogd risico op pancreaskanker. Dergelijke genetische tests moeten een uitgebreide beoordeling van de familiegeschiedenis van kanker omvatten, bij voorkeur met de hulp van een genetisch consulent. Germline genetische tests voor de gevoeligheid voor kanker kunnen worden besproken met personen bij wie alvleesklierkanker is vastgesteld, zelfs als de familiegeschiedenis onopvallend is. Voordelen en beperkingen van screening op alvleesklierkanker moeten worden besproken met personen van wie de familiegeschiedenis voldoet aan de criteria voor familiaire PDAC en/of genetische gevoeligheid voor alvleesklierkanker.
Financial Disclosure: De auteurs hebben geen significant financieel belang in of andere relatie met de fabrikant van een product of aanbieder van een dienst die in dit artikel wordt genoemd.
1. Kankerfeiten & cijfers 2020. American Cancer Society. Geraadpleegd op 29 mei 2020. https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/cancer-facts-figures-2020.html
2. Alvleesklierkanker: statistieken. Kanker.net. Accessed May 29, 2020 http://www.cancer.net/cancer-types/pancreatic-cancer/statistics
3. Arnold LD, Patel AV, Yan Y, et al. Are racial disparities in pancreatic cancer explained by smoking and overweight/obesity? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(9):2397-2405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-09-0080
4. Cancer stat facts: pancreas cancer. National Cancer Institute/Surveillance, Epidemiology, and End Results Program. Geraadpleegd op 29 mei 2020. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html
5. Iodice S, Gandini S, Maisonneuve P, Lowenfels AB. Tobacco and the risk of pancreatic cancer: a review and meta-analysis. Langenbecks Arch Surg. 2008;393(4):535-545. doi:10.1007/s00423-007-0266-2
6. Lucenteforte E, La Vecchia C, Silverman D, et al. Alcoholconsumptie en pancreaskanker; een gepoolde analyse in het International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium (PanC4). Ann Oncol. 2012;23(2):374-382. doi:10.1093/annonc/mdr120
7. Andersen DK, Andren-Sandberg Å, Duell EJ, et al. Pancreatitis-diabetes-pancreatic cancer: samenvatting van een NIDDK-NCI workshop. Pancreas. 2013;42(8):1227-1237. doi:10.1097/MPA.0b013e3182a9ad9d
8. Bosetti C, Rosato V, Li D. Diabetes, antidiabetic medications, and pancreatic cancer risk: an analysis from the International Pancreatic Cancer Case-Control Consortium. Ann Oncol. 2014;25(10):2065-2072. doi:10.1093/annonc/mdu276
9. Hemminki K, Li X. Familial and second primary pancreatic cancers: a nationwide epidemiologic study from Sweden. Int J Cancer. 2003;103(4):525-530. doi:10.1002/ijc.10863
10.Klein AP, Brune KA, Petersen GM, et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindreds. Cancer Res. 2004;64(7):2634-2638. doi:10.1158/0008-5472.can-03-3823
11. Permuth-Wey J, Egan KM. Family history is a significant risk factor for pancreatic cancer: results from a systematic review and meta-analysis. Fam Cancer. 2009;8(2):109-117. doi:10.1007/s10689-008-9214-8
12. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, et al. Zeer hoog risico op kanker bij familiair Peutz-Jeghers syndroom. Gastroenterology. 2000;119(6):1447-1453. doi:10.1053/gast.2000.20228
13. Whitcomb DC, Applebaum S, Martin SP. Hereditary pancreatitis and pancreatic carcinoma. Ann N Y Acad Sci. 1999;880:201-209. doi:10.1111/j.1749-6632.1999.tb09524.x.
14. Rebours V, Boutron-Ruault M-C, Schnee M, et al. Risk of pancreatic adenocarcinoma in patients with hereditary pancreatitis: a national exhaustive series. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-119. doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x.
15. Howes N, Lerch MM, Greenhalf W, et al; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Pancreatic Cancer (EUROPAC). Klinische en genetische kenmerken van erfelijke pancreatitis in Europa. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2(3):252-261. doi:10.1016/s1542-3565(04)00013-8
16. Lowenfels AB, Maisonneuve P, DiMagno EP, et al. Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer. International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst. 1997;89(x):442-446. doi:10.1093/jnci/89.6.442
17. Lynch HT, Fusaro RM, Lynch JF, Brand R. Pancreatic cancer and the FAMMM syndrome. Fam Cancer. 2008;7(1):103-112. doi:10.1007/s10689-007-9166-4
18. Vasen HF, Gruis NA, Frants RR, et al. Risk of developing pancreatic cancer in families with familial atypical multiple mole melanoma associated with a specific 19 deletion of p16 (p16-Leiden). Int J Cancer. 2000;87(x):809-811.
19. Lynch HT, Deters CA, Lynch JF, Brand RE. Famial pancreatic carcinoma in Jews. Fam Cancer. 2004;3:233-240. doi:10.1007/s10689-004-9549-8
20. Murphy KM, Brune KA, Griffin C, et al. Evaluation of candidate genes MAP2K4, MADH4, ACVR1B, and BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious BRCA2 mutations in 17%. Cancer Res. 2002;62(x):3789-3793.
21. Breast Cancer Linkage Consortium. Kankerrisico’s bij BRCA2-mutatiedragers. J Natl Cancer Inst. 1999;91(15):1310-1316. doi:10.1093/jnci/91.15.1310
22. Brose MS, Rebbeck TR, Calzone KA, et al. Kankerrisico schattingen voor BRCA1 mutatiedraagsters geïdentificeerd in een risico-evaluatie programma. J Natl Cancer Inst. 2002;94(18):1365-1372. doi:10.1093/jnci/94.18.1365
23. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risico op pancreaskanker in families met het Lynch-syndroom. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
24. Aarnio M, Sankila R, Pukkala E, et al. Kankerrisico bij mutatiedragers van DNA-mismatch-repair genen. Int J Cancer. 1999;81(2):214-218. doi:10.1002/(sici)1097-0215(19990412)81:2<214::aid-ijc8>3.0.co;2-I
25. Matsubayashi H, Takaori K, Morizane C, et al. Familiaire pancreaskanker: concept, management en problemen. World J Gastroenterol. 2017;23(6):935-948. doi:10.3748/wjg.v23.i6.935
26. Roberts NJ, Norris AL, Petersen GM, et al. Whole genome sequencing defines the genetic heterogeneity of familial pancreatic cancer. Cancer Discov. 2016;6(2):166-175. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0402
27. Hruban RH, Canto MI, Goggins M, et al. Update over familiaire alvleesklierkanker. Adv Surg. 2010;44:293-311. doi:10.1016/j.yasu.2010.05.011
28. Su GH, Hruban RH, Bansal RK, et al. Germline and somatic mutations of the STK11/LKB1 Peutz-Jeghers gene in pancreatic and biliary cancers.Am J Pathol. 1999;154(6):1835-1840. doi:10.1016/S0002-9440(10)65440-5
29. LaRusch J, Solomon S, Whitcomb DC, et al. Pancreatitis overview. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, eds. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 2014.
30. Rebours V, Lévy P, Ruszniewski P. An overview of hereditary pancreatitis. Dig Liver Dis. 2012;44(1):8-15. doi:10.1016/j.dld.2011.08.003
31. Whelan AJ, Bartsch D, Goodfellow PJ. Brief report: a familial syndrome of pancreatic cancer and melanoma with a mutation in the CDKN2 tumor-suppressor gene. N Engl J Med. 1995;333(15):975-977. doi:10.1056/NEJM199510123331505
32. Zhen DB, Rabe KG, Gallinger S, et al. BRCA1, BRCA2, PALB2, and CDKN2A mutations in familial pancreatic cancer: a PACGENE study. Genet Med. 2015;17(7):569-577. doi:10.1038/gim.2014.153
33. Lynch HT, Brand RE, Hogg D, et al. Fenotypische variatie in acht uitgebreide CDKN2A kiembaanmutatie familiaire atypische multipele mol melanoom-pancreas carcinoom-gevoelige families: het familiaire atypische mol melanoom-pancreas carcinoom syndroom. Cancer. 2002;94(1):84-96. doi:10.1002/cncr.10159
34. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N, et al. Risico op pancreaskanker in families met het Lynch syndroom. JAMA. 2009;302(16):1790-1795. doi:10.1001/jama.2009.1529
35. Win AK, Young JP, Lindor NM, et al. Colorectal and other cancer risks for carriers and noncarriers from families with a DNA mismatch repair gene mutation: a prospective cohort study. J Clin Oncol. 2012;30(9):958-964. doi:10.1200/JCO.2011.39.5590
36. Leoz ML, Sánchez A, Carballal S, et al. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(7):481-493. doi:10.1016/j.gastrohep.2015.11.009
37. Banville N, Geraghty R, Fox E, et al. Medullair carcinoom van de pancreas bij een man met hereditaire nonpolyposis colorectale kanker door een mutatie van het MSH2 mismatch repair gen. Hum Pathol.2006;37(11):1498-1502. doi:10.1016/j.humpath.2006.06.024
38. Hahn SA, Greenhalf B, Ellis I, et al. BRCA2 germline mutation in familial pancreatic carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(3):214-221. doi:10.1093/jnci/95.3.214
39. Iqbal J, Ragone A, Lubinski J, et al; Hereditary Breast Cancer Study Group. The incidence of pancreatic cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br J Cancer. 2012;107(12):2005-2009. doi:10.1038/bjc.2012.483