Entyvio (Vedolizumab voor injectie, voor intraveneus gebruik): Gebruik, dosering, bijwerkingen, interacties, Waarschuwing

CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Vedolizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam dat zich specifiek bindt aan het α4β7 integrine en de interactie blokkeert van α4β7 integrine met mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) en remt de migratie van geheugen T-lymfocyten over het endotheel naar ontstoken gastro-intestinaal parenchymweefsel. Vedolizumab bindt niet aan en remt niet de functie van de α4β1 en αEβ7 integrinen en antagoneert niet de interactie van α4 integrinen met vasculaire celadhesie molecule-1 (VCAM-1).

De α4β7 integrine komt tot expressie op het oppervlak van een discrete subset van geheugen T-lymfocyten die bij voorkeur migreren naar het maagdarmkanaal. MAdCAM-1 komt voornamelijk tot expressie op darm endotheelcellen en speelt een cruciale rol in de homing van T-lymfocyten naar darm lymfeweefsel. De interactie van de α4β7 integrine met MAdCAM-1 is geïmpliceerd als een belangrijke factor in de chronische ontsteking die een kenmerk is van colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.

Pharmacodynamiek

In klinische studies met ENTYVIO in doses variërend van 0,2 tot 10 mg/kg (waaronder doses buiten de aanbevolen dosis), werd verzadiging van α4β7-receptoren op subsets van circulerende lymfocyten die betrokken zijn bij darm-immuunbewaking waargenomen.

In klinische studies met ENTYVIO in doses variërend van 0,2 tot 10 mg/kg en 180 tot 750 mg (waaronder doses buiten de aanbevolen dosis) bij gezonde proefpersonen en bij patiënten met colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn, verhoogde vedolizumab de neutrofielen, basofielen, eosinofielen, B-helper- en cytotoxische T-lymfocyten, totale geheugenhelper T-lymfocyten, monocyten of natuurlijke killercellen niet.

Een vermindering van gastro-intestinale ontsteking werd waargenomen in rectale biopsie specimens van fase 2 ulceratieve colitis patiënten blootgesteld aan ENTYVIO gedurende vier of zes weken in vergelijking met placebo controle zoals beoordeeld door histopathologie.

In een studie met 14 gezonde proefpersonen, had ENTYVIO geen invloed op de CD4+ lymfocyten celtellingen, CD8+ lymfocyten celtellingen, of de CD4+:CD8+ ratio’s in de CSF .

Farmacokinetiek

Gelijkaardige farmacokinetiek werd waargenomen bij patiënten met colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn die 300 mg ENTYVIO kregen toegediend als een 30 minuten durende intraveneuze infusie op week 0 en 2, gevolgd door 300 mg ENTYVIO om de acht weken vanaf week 6 (tabel 3).

Tabel 3. Gemiddelde ± SD Vedolizumab-concentraties bij patiënten* met colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn

Patiëntenpopulatie	Weken 0 tot 6	Weken 6 tot 52 ENTYVIO Elke 8 weken
Patiëntenpopulatie	Doorgangsserumconcentratie bij week 6 (mcg/mL)	Doorgangsserumconcentratie bij week 46† (mcg/mL)
Ulceratieve Colitis	26.3 ± 12.9 (N=210)	11.2 ± 7.2 (N=77)
Crohn’s Disease	27.4 ± 19.2 (N=198)	13.0 ± 9.1 (N=72)
* Gegevens van patiënten in UC-trials I en II en CD-trials I en III waarvoor farmacokinetische gegevens beschikbaar waren; gegevens van patiënten met anti-vedolizumab-antilichamen werden uitgesloten. † Steady-state dalserumconcentratie.

De aanwezigheid van persistent anti-vedolizumab antilichaam werd waargenomen om de serumconcentraties van vedolizumab aanzienlijk te verlagen, hetzij tot ondetecteerbare of verwaarloosbare niveaus bij Weken 6 en 52 (n=8).

Vedolizumab klaring is afhankelijk van zowel lineaire als niet-lineaire paden; de niet-lineaire klaring neemt af met toenemende concentraties. Populatie-farmacokinetische analyses gaven aan dat de lineaire klaring ongeveer 0,157 L/dag bedroeg, de serumhalfwaardetijd ongeveer 25 dagen bedroeg bij een dosering van 300 mg, en het distributievolume ongeveer 5 L.

Vedolizumab werd niet gedetecteerd in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van 14 gezonde proefpersonen na vijf weken na een eenmalige intraveneuze toediening van 450 mg ENTYVIO (1,5 maal de aanbevolen dosering).

Speciale populaties

Populatie farmacokinetische analyse toonde aan dat de ernst van de ziektetoestand, het lichaamsgewicht, eerdere behandeling met TNF-blokkertherapie, leeftijd (18 tot 78 jaar), serumalbumine, gelijktijdig toegediende immunomodulatoren (waaronder azathioprine, 6-mercaptopurine, methotrexaat), en gelijktijdig toegediende aminosalicylaten geen klinisch betekenisvol effect hadden op de farmacokinetiek van ENTYVIO.

Farmacokinetiek van vedolizumab bij patiënten met nier- of leverinsufficiëntie is niet onderzocht.

Klinische studies

Klinische studies bij colitis ulcerosa

De veiligheid en werkzaamheid van ENTYVIO werden geëvalueerd in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (UC Trials I en II) bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa (UC) gedefinieerd als Mayo-score van zes tot 12 met endoscopie subscore van twee of drie. De Mayo-score varieert van nul tot 12 en heeft vier subschalen die elk een score hebben van nul (normaal) tot drie (meest ernstig): frequentie van de ontlasting, rectale bloedingen, bevindingen bij endoscopie en algemene beoordeling door de arts. Een endoscopie-subscore van twee wordt gedefinieerd door duidelijk erytheem, gebrek aan vasculair patroon, brosheid en erosies; een endoscopie-subscore van drie wordt gedefinieerd door spontane bloedingen en ulceratie.

Geselecteerde patiënten in de Verenigde Staten (VS) hadden in de voorafgaande periode van vijf jaar een inadequate respons of intolerantie voor immunomodulatortherapie (d.w.z, azathioprine of 6-mercaptopurine) en/of een inadequate reactie, verlies van reactie, of intolerantie voor een TNF-blokker. Buiten de VS was eerdere behandeling met corticosteroïden voldoende voor deelname indien de patiënten gedurende de voorgaande periode van vijf jaar afhankelijk waren van corticosteroïden (d.w.z. niet in staat waren om corticosteroïden succesvol af te bouwen zonder terugkeer van de symptomen van UC) of een inadequate respons of intolerantie voor corticosteroïden hadden.

Patiënten die in het verleden ooit natalizumab hadden gekregen, en patiënten die in de afgelopen 60 dagen een TNF-blokker hadden gekregen, werden uitgesloten van inschrijving. Gelijktijdig gebruik van natalizumab of een TNF-blokker was niet toegestaan.

UC Trial I

In UC Trial I werden 374 patiënten gerandomiseerd op een dubbelblinde manier (3:2) om ENTYVIO 300 mg of placebo te ontvangen via intraveneuze infusie in week 0 en week 2. De werkzaamheid werd beoordeeld tijdens week 6. Gelijktijdige stabiele doseringen van aminosalicylaten, corticosteroïden (prednison dosering ≤30 mg/dag of equivalent), en immunomodulatoren (azathioprine of 6mercaptopurine) waren toegestaan tot Week 6.

Op baseline kregen de patiënten corticosteroïden (54%), immunomodulatoren (azathioprine of 6mercaptopurine) (30%), en/of aminosalicylaten (74%). Negenendertig procent van de patiënten had een inadequate respons, verlies van respons of intolerantie voor een TNF-blokkeringstherapie. Achttien procent van de patiënten had een inadequate respons, onvermogen om af te bouwen of intolerantie voor alleen een eerdere behandeling met corticosteroïden (d.w.z. zij hadden niet eerder immunomodulatoren of TNF-blokkers gekregen). De mediane Mayo-score op baseline was negen in de ENTYVIO-groep en acht in de placebogroep.

In UC Trial I bereikte een groter percentage patiënten behandeld met ENTYVIO dan patiënten behandeld met placebo een klinische respons op week 6 (gedefinieerd in tabel 4). Een hoger percentage patiënten behandeld met ENTYVIO in vergelijking met patiënten die werden behandeld met placebo bereikte ook klinische remissie op week 6 (gedefinieerd in tabel 4). Bovendien had een groter percentage van de met ENTYVIO behandelde patiënten een verbetering van het endoscopische uiterlijk van de mucosa op week 6 (gedefinieerd in tabel 4).

Tabel 4. Percentage patiënten dat op week 6 aan de eindpunten voor werkzaamheid voldeed (UC-trial I)

Eindpunt	Placebo N=149	ENTYVIO N=225	p-waarde	Treatment Difference en 95% CI
Clinical response* bij week 6	26%	47%	<0.001	22% (12%, 32%)
Clinische remissie† bij week 6	5%	17%	0.001	12% (5%, 18%)
Verbetering van endoscopische verschijning van de mucosa‡ bij week 6	25%	41%	0.001	16% (6%, 26%)
* Klinische respons: afname van de volledige Mayo-score van ≥3 punten en ≥30% vanaf de uitgangswaarde met een begeleidende afname van de rectale bloeding subscore van ≥1 punt of absolute rectale bloeding subscore van ≤1 punt. † Klinische remissie: volledige Mayo-score van ≤2 punten en geen individuele subscore >1 punt. ‡ Verbetering van endoscopische verschijning van de mucosa: Mayo-endoscopie subscore van 0 (normale of inactieve ziekte) of 1 (erytheem, verminderd vasculair patroon, milde brosheid).

UC Trial II

Om te worden gerandomiseerd voor behandeling in UC Trial II, moesten patiënten ENTYVIO hebben gekregen en in klinische respons zijn op week 6. Patiënten konden afkomstig zijn uit UC Trial I of uit een groep die ENTYVIO open-label had gekregen.

In UC Trial II werden 373 patiënten dubbelblind (1:1:1) gerandomiseerd naar een van de volgende regimes, beginnend in week 6: ENTYVIO 300 mg om de acht weken, ENTYVIO 300 mg om de vier weken of placebo om de vier weken. De werkzaamheid werd beoordeeld in week 52. Gelijktijdige toediening van aminosalicylaten en corticosteroïden was toegestaan tot week 52. Gelijktijdige immunomodulatoren (azathioprine of 6-mercaptopurine) waren buiten de VS toegestaan, maar in de VS niet na week 6.

Op week 6 kregen de patiënten corticosteroïden (61%), immunomodulatoren (azathioprine of 6-mercaptopurine) (32%) en aminosalicylaten (75%). Tweeëndertig procent van de patiënten had een inadequate respons, verlies van respons of intolerantie voor een TNF-blokkertherapie. Op week 6 was de mediane Mayo-score acht in de ENTYVIO-groep van elke acht weken, de ENTYVIO-groep van elke vier weken en de placebogroep. Patiënten die klinische respons hadden bereikt op week 6 en corticosteroïden kregen, moesten op week 6 beginnen met het afbouwen van de corticosteroïden.

In UC Trial II bereikte een groter percentage patiënten in groepen die werden behandeld met ENTYVIO in vergelijking met placebo klinische remissie op week 52, en behield klinische respons (klinische respons op zowel week 6 als week 52) (tabel 5). Bovendien was een groter percentage patiënten in groepen die werden behandeld met ENTYVIO in vergelijking met placebo in klinische remissie op week 6 en 52, en had verbetering van het endoscopisch uiterlijk van de mucosa op week 52 (tabel 5). In de subgroep van patiënten die klinische respons bereikten op week 6 en bij aanvang corticosteroïden kregen, stopte een groter deel van de patiënten in groepen die werden behandeld met ENTYVIO in vergelijking met placebo met de corticosteroïden en waren ze in klinische remissie op week 52 (tabel 5).

Het ENTYVIO-doseringsschema om de vier weken toonde geen extra klinisch voordeel aan ten opzichte van het schema om de acht doseringsweken. Het om de vier weken doseringsschema is niet het aanbevolen doseringsschema.

Tabel 5. Percentage patiënten dat op week 52* aan de eindpunten voor werkzaamheid voldeed (UC-trial II)

Eindpunt	Placebo† N=126	ENTYVIO om de 8 weken N=122	p-waarde	Treatment Difference en 95% CI
Clinical remission at Week 52	16%	42%	<0.001	26% (15%, 37%)
Klinische respons bij zowel week 6 als week 52	24%	57%	<0.001	33% (21%, 45%)
Verbetering van endoscopische verschijning van de mucosa‡ bij week 52	20%	52%	<0.001	32% (20%, 44%)
Clinische remissie bij zowel week 6 als week 52	9%	21%	0.008	12% (3%, 21%)
Corticosteroïdvrije klinische remissie§	14%§	31%§	0.012	18% (4%, 31%)
* Patiënten moeten in week 6 klinische respons hebben bereikt om door te gaan met UC-test II. Deze groep omvat patiënten die in week 6 niet in klinische remissie waren. † De placebogroep omvat de patiënten die in week 0 en week 2 ENTYVIO kregen en van week 6 tot en met week 52 gerandomiseerd werden om placebo te krijgen. ‡ Verbetering van endoscopisch uiterlijk van de mucosa: Mayo-endoscopie subscore van 0 (normale of inactieve ziekte) of 1 (erytheem, verminderd vasculair patroon, lichte brosheid) in week 52. § Corticosteroïdvrije klinische remissie: Beoordeeld in de subgroep van patiënten die corticosteroïden kregen op baseline en die in klinische respons waren op week 6 (n=72 voor placebo en n=70 voor ENTYVIO om de acht weken). Klinische remissie zonder corticosteroïden werd gedefinieerd als het percentage patiënten in deze subgroep dat in week 52 gestopt was met het toedienen van corticosteroïden en in klinische remissie was in week 52.

Klinische studies bij de ziekte van Crohn

De veiligheid en werkzaamheid van ENTYVIO werden geëvalueerd in drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studies (CD-Trials I, II en III) bij volwassen patiënten met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn (CD) (Crohn’s Disease Activity Index-score van 220 tot 450).1

Geselecteerde patiënten in de Verenigde Staten (VS) hadden gedurende de voorafgaande periode van vijf jaar een ontoereikende respons op of intolerantie voor immunomodulatortherapie (d.w.z, azathioprine, 6mercaptopurine, of methotrexaat) en/of een inadequate respons, verlies van respons, of intolerantie voor een of meer TNF-blokkers. Buiten de VS was eerdere behandeling met corticosteroïden voldoende voor deelname indien de patiënten gedurende de voorafgaande periode van vijf jaar afhankelijk waren van corticosteroïden (d.w.z. niet in staat waren om corticosteroïden met succes af te bouwen zonder terugkeer van de symptomen van CD) of een inadequate respons of intolerantie voor corticosteroïden hadden.

Patiënten die in het verleden ooit natalizumab hadden gekregen, en patiënten die in de afgelopen 30 tot 60 dagen een TNF-blokker hadden gekregen, werden uitgesloten van inschrijving. Gelijktijdig gebruik van natalizumab of een TNF-blokker was niet toegestaan.

CD Trial I

In CD Trial I werden 368 patiënten gerandomiseerd op dubbelblinde wijze (3:2) om ENTYVIO 300 mg of placebo te krijgen via intraveneuze infusie in week 0 en week 2. De werkzaamheid werd beoordeeld in week 6. Gelijktijdige stabiele doseringen van aminosalicylaten, corticosteroïden (prednison dosering ≤30 mg/dag of equivalent), en immunomodulatoren (azathioprine, 6mercaptopurine of methotrexaat) waren toegestaan tot week 6.

Op baseline kregen de patiënten corticosteroïden (49%), immunomodulatoren (azathioprine, 6mercaptopurine of methotrexaat) (35%), en/of aminosalicylaten (46%). Achtenveertig procent van de patiënten had een inadequate respons, verlies van respons, of intolerantie voor een TNF-blokkertherapie. Zeventien procent van de patiënten had een inadequate respons, onvermogen om af te bouwen, of intolerantie voor alleen een eerdere behandeling met corticosteroïden (d.w.z. zij hadden niet eerder immunomodulatoren of TNF-blokkers gekregen). De mediane baseline CDAI-score was 324 in de ENTYVIO-groep en 319 in de placebogroep.

In CD Trial I bereikte een statistisch significant hoger percentage patiënten behandeld met ENTYVIO klinische remissie (gedefinieerd als CDAI ≤150) in vergelijking met placebo op week 6 (Tabel 6). Het verschil in het percentage patiënten dat klinische respons vertoonde (gedefinieerd als een daling van de CDAI-score met ≥100 punten ten opzichte van de uitgangswaarde), was echter niet statistisch significant bij week 6.

CD Trial II

Vergeleken met CD Trial I, nam CD Trial II een hoger aantal patiënten op die gedurende de voorgaande periode van vijf jaar een inadequate respons, verlies van respons of intolerantie voor een of meer TNF-blokkers hadden gehad (76%); dit was de primaire analysepopulatie. In CD Trial II werden 416 patiënten gerandomiseerd op dubbelblinde wijze (1:1) om ofwel ENTYVIO 300 mg ofwel placebo te krijgen bij Weken 0, 2 en 6. De werkzaamheid werd beoordeeld tijdens de 6e en 10e week. Gelijktijdige toediening van aminosalicylaten, corticosteroïden en immunomodulatoren (azathioprine, 6-mercaptopurine of methotrexaat) was toegestaan tot Week 10.

Op baseline kregen de patiënten corticosteroïden (54%), immunomodulatoren (azathioprine, 6-mercaptopurine of methotrexaat) (34%), en aminosalicylaten (31%). De mediane baseline CDAI-score was 317 in de ENTYVIO-groep en 301 in de placebogroep.

Voor het primaire eindpunt (klinische remissie op week 6) resulteerde de behandeling met ENTYVIO niet in een statistisch significante verbetering ten opzichte van placebo (tabel 6). Secundaire eindpunten, waaronder beoordelingen op week 10, werden niet getest omdat het primaire eindpunt niet statistisch significant was.

Tabel 6. Proportion of Patients in Clinical Remission at Week 6 (CD Trials I and II)

	Placebo	ENTYVIO	p-value	Treatment Difference and 95% CI
CD Trial I: Clinical Remission* at Week 6	7% (10/148)	15% (32/220)	0.041‡	8% (1%, 14%)
CD Trial II†: Klinische Remissie* bij Week 6	12% (19/157)	15% (24/158)	NS§	3% (-5%, 11%)
* Klinische Remissie: CDAI ≤150 † De primaire analysepopulatie voor CD Trial II bestond uit patiënten die een inadequate respons, verlies van respons of intolerantie voor een of meer TNF-blokkers hadden (76% van de totale populatie) ‡ Aangepaste p-waarde voor meervoudige vergelijkingen van twee primaire eindpunten § NS: Niet significant (secundaire eindpunten inclusief beoordelingen op week 10 werden niet getest omdat het primaire eindpunt van CD Trial II niet statistisch significant was)

CD Trial III

Om te worden gerandomiseerd voor behandeling in CD Trial III, moesten patiënten ENTYVIO hebben gekregen en klinische respons hebben (gedefinieerd als een ≥70-punts afname in CDAI-score ten opzichte van de uitgangswaarde) op week 6. Patiënten konden afkomstig zijn uit CD Trial I of uit een groep die ENTYVIO open-label kreeg.

In CD Trial III werden 461 patiënten dubbelblind gerandomiseerd (1:1:1) naar een van de volgende regimes, beginnend in week 6: ENTYVIO 300 mg om de acht weken, ENTYVIO 300 mg om de vier weken of placebo om de vier weken. De werkzaamheid werd beoordeeld in week 52. Gelijktijdige toediening van aminosalicylaten en corticosteroïden was toegestaan tot week 52. Gelijktijdige immunomodulatoren (azathioprine, 6-mercaptopurine, of methotrexaat) waren toegestaan buiten de VS, maar waren niet toegestaan na week 6 in de VS.

Op week 6 kregen de patiënten corticosteroïden (59%), immunomodulatoren (azathioprine, 6-mercaptopurine, of methotrexaat) (31%), en aminosalicylaten (41%). Eenenvijftig procent van de patiënten had een inadequate respons, verlies van respons, of intolerantie voor een TNF-blokkeringstherapie. Op week 6 was de mediane CDAI-score 322 in de ENTYVIO-groep van elke acht weken, 316 in de ENTYVIO-groep van elke vier weken, en 315 in de placebogroep. Patiënten die klinische respons hadden bereikt (≥70 daling van de CDAI-score ten opzichte van de uitgangswaarde) op week 6 en die corticosteroïden gebruikten, moesten een corticosteroïd-taperingregime beginnen op week 6.

In CD Trial III was een groter percentage patiënten in groepen die werden behandeld met ENTYVIO in vergelijking met placebo in klinische remissie (gedefinieerd als CDAI-score ≤150) op week 52. Een hoger percentage patiënten in groepen die werden behandeld met ENTYVIO in vergelijking met placebo had een klinische respons (gedefinieerd als ≥100 afname van de CDAI-score ten opzichte van de uitgangswaarde) in week 52 (Tabel 7). In de subgroep van patiënten die bij aanvang corticosteroïden kregen en in klinische respons waren op week 6 (gedefinieerd als ≥70 afname van de CDAI-score ten opzichte van de uitgangswaarde), stopte een groter deel van de patiënten in groepen die werden behandeld met ENTYVIO in vergelijking met placebo met de corticosteroïden op week 52 en waren zij in klinische remissie op week 52 (tabel 7).

Het ENTYVIO-schema met om de vier weken doseren liet geen extra klinisch voordeel zien ten opzichte van het schema met om de acht weken doseren. Het om de vier weken doseringsschema is niet het aanbevolen doseringsschema.

Tabel 7. Percentage patiënten dat op week 52* aan de eindpunten voor werkzaamheid voldeed (CD Trial III)

	Placebo† N=153	ENTYVIO Elke 8 Weken N=154	p-waarde	Treatment Difference en 95% CI
Clinical remission‡ at Week 52	22%	39%	0.001	17% (7%, 28%)
Clinical response§ at Week 52	30%	44%	0.013	13% (3%, 24%)
Corticosteroïd-vrije klinische remissie#	16%#	32%#	0.015	16% (3%, 29%)
* Deze groep omvat patiënten die op week 6 niet in klinische remissie waren. Patiënten moeten klinische respons hebben bereikt (gedefinieerd als ≥70 afname van de CDAI ten opzichte van de uitgangswaarde) in week 6 om door te gaan met CD-test III. † De placebogroep omvat de patiënten die ENTYVIO kregen in week 0 en week 2, en werden gerandomiseerd om placebo te krijgen van week 6 tot en met week 52 ‡ Klinische remissie: CDAI ≤150 § Klinische respons: ≥100 afname in CDAI vanaf uitgangswaarde # Corticosteroïdvrije klinische remissie: Beoordeeld in de subgroep van patiënten die corticosteroïden kregen op baseline en die in klinische respons waren (gedefinieerd als ≥70 afname in CDAI vanaf baseline) op week 6 (n=82 voor placebo en n=82 voor ENTYVIO om de acht weken). Corticosteroïd-vrije klinische remissie werd gedefinieerd als het deel van de patiënten in deze subgroep dat stopte met corticosteroïden op week 52 en in klinische remissie was op week 52.