1 Inleiding
Vergeleken met parenterale toedieningswegen verbetert enterale toediening, met inbegrip van orale, sublinguale en rectale toediening, de therapietrouw van de patiënt, omdat het niet-invasief, pijnloos, over het algemeen veilig en economisch is (er is geen specifieke persoonlijke opleiding nodig, en er is geen voorafgaande sterilisatie van het geneesmiddel nodig). Zelftoediening is ook een voordeel bij deze methode omdat de patiënt direct deelneemt aan de behandeling en de perceptie van werkzaamheid toeneemt. Deze redenen impliceren dat enterale toediening de meest gebruikte toedieningswijze voor voorgeschreven geneesmiddelen is. Van de 200 meest voorgeschreven geneesmiddelen in de VS wordt 83% bijvoorbeeld oraal toegediend. De meest voorgeschreven therapeutische geneesmiddelen zijn pijnstillers, lipidenverlagers, antibiotica en antidepressiva, terwijl de meest gebruikte vrij verkrijgbare geneesmiddelen pijnstillers, hoest- en verkoudheidsmiddelen, en huidbehandelingen zijn . Vanwege hun hoge fabricagekosten worden de topposities in de farmaceutische industrie ingenomen door bedrijven die therapeutische monoklonale antilichamen vervaardigen.
Deze toedieningsweg wordt echter niet aanbevolen voor werkzame bestanddelen die gevoelig zijn voor zure afbraak, of met een verminderde oplosbaarheid in water of een beperkte permeabiliteit door het darmslijmvlies (b.v. peptiden, therapeutische eiwitten, enz.). Het Biofarmaceutisch Classificatiesysteem (BCS) van Geneesmiddelen rangschikt a priori de verschillende geneesmiddelen naar gelang van hun oplosbaarheid en permeabiliteit bij orale toediening, en dit systeem kan worden gebruikt als een voorspeller van de biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen (Fig. 1). Ongeveer 70% van de nieuwe kandidaat-geneesmiddelen wordt ingedeeld in klasse II (volgens de BCS) en ongeveer 40% van de op de markt gebrachte orale geneesmiddelen met onmiddellijke afgifte wordt ingedeeld als praktisch onoplosbaar .
Fig. 1. De orale biologische beschikbaarheid voor de systemische circulatie van vrije insuline is bijvoorbeeld minder dan 1% vanwege de zure afbraak, de aanwezigheid van proteolytische enzymen en vanwege de verminderde permeabiliteit door het darmepitheel. Deze fysisch-chemische barrière, bestaande uit vier lagen, mucosa, submucosa, muscularis externa, en serosa (of adventitia), verhindert de systemische circulatie van pathogene antigenen en micro-organismen . Een ander nadeel van oraal toegediende geneesmiddelen is dat de maagledigingstijd varieert tussen patiënten, afhankelijk van leeftijd, voedsel, geslacht en de aanwezigheid van bestaande pathologieën, waardoor de absorptiesnelheid van het geneesmiddel verschilt afhankelijk van de proefpersoon.
Daarnaast beïnvloedt het first-pass metabolisme de effectieve geneesmiddeldosis die het doelorgaan bereikt als gevolg van de maagvertering en als gevolg van de enzymatische aantasting in het maagdarmlumen (d.w.z, pepsine en lipase in de maag, en proteasen en lipasen in de darm) en in de darmwand samen met de afbrekende bacteriële en leverenzymen. Bij enterale toediening worden sublinguale en rectale toedieningswegen gebruikt om deze chemische en enzymatische afbraak te verminderen, waardoor de biologische beschikbaarheid verbetert.
Het is mogelijk het actieve farmaceutische bestanddeel te behouden door proteaseremmers toe te voegen om de enzymatische afbraak te verminderen of door gastroprotectieve coatings te gebruiken, terwijl de permeatie door het darmepitheel kan worden bevorderd door permeatieversterkers te gebruiken . Enterische coatings of gemengde matrices op basis van deze verbindingen zijn gebruikt om het werkzame bestanddeel in de vorm van capsules, tabletten, deeltjes, korrels en pellets te vrijwaren van maagafbraak. Dit onderzoekgebied heeft de laatste 20 jaar enorm veel aandacht getrokken en is snel en exponentieel vooruitgegaan (fig. 2).
Fig. 2. Aantal of records (record count = 3815) in de tijd opgehaald uit Web of Science (©2019 Clarivate) op 28 maart 2019 met als trefwoorden: “orale toediening van geneesmiddelen” of “enteric delivery” of “enteric drug” of “enteric coating” of gastroprotection.
Natuurlijke polymeren zoals schellak, alginaat, gelatine, chitosan, guargom, Xanthaangom, zetmeel of zeïne zijn gebruikt om actieve principes te vrijwaren van maagafbraak of om de maag te vrijwaren van de inwerking van bepaalde geneesmiddelen (bijv, herhaalde toediening van aspirine die maagbloedingen veroorzaakt) te omzeilen. Van alle synthetische polymeren die worden gebruikt om gastroprotectie te bewerkstelligen, zijn methylacrylaat-methacrylzuur-copolymeren, hydroxypropylmethyl-cellulose (HPMC)-derivaten en polyvinylderivaten de meest voorkomende. De meeste van deze natuurlijke of synthetische polymeren (of mengsels daarvan) bevatten ioniseerbare carboxylgroepen, waardoor zij onoplosbaar zijn in de maag en ioniseren in het darmmilieu, waardoor zij door zoutvorming met alkaliën of aminen oplossen en de vracht vrijkomt . Andere gemodificeerde polymeren met quaternaire ammoniumgroepen weerstaan gastrische degradatie en hechten zich aan het darmslijmvlies, en beginnen langzaam te permeabiliseren en eroderen, en zorgen voor een tijdgecontroleerde pH-onafhankelijke gerichte vrijlating van de ingesloten lading. Daarom zijn er enterische coatings of coatings met geleidelijke afgifte beschikbaar om het geneesmiddel of het maagslijmvlies te beschermen en een geleidelijke afgifte van het werkzame bestanddeel op een specifieke plaats in de darm te bewerkstelligen. Afhankelijk van de aard van de gebruikte enterische coating kan dus een tijdelijke of ruimtelijke vrijgave van het geneesmiddel worden bereikt.
Zoals reeds gezegd, onderdrukken deze enterische coatings de plaatselijke irriterende werking van sommige geneesmiddelen op de maagwand en de daaruit voortvloeiende bijwerkingen (d.w.z. indigestie, misselijkheid, epigastrische volheid en onbehagen, anorexie en misselijkheid). Zo zijn er sinds de jaren ’50 enterische coatings op aspirine in de handel verkrijgbaar. Azolen (b.v. omeprazol) die worden gebruikt als protonpompremmers bij de behandeling van maagzweer, gastro-oesofageale refluxziekte en verwante pathologieën zijn gastrobeschermd om activering van zuren in de mond en de slokdarm te voorkomen en een gecontroleerde activering alleen in de maag te bereiken . Verscheidene niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s), zoals diclofenac-natrium, worden veel gebruikt bij de behandeling van reumatoïde aandoeningen en ontstekingsziekten, maar deze molecule ondergaat een snelle zure afbraak tot een indolinone-derivaat, en daarom wordt gastroprotectie aanbevolen. Bovendien zijn maag- en duodenale ulceraties veel voorkomende bijwerkingen van NSAID’s, en hun maagbescherming met enterische coatings of met behulp van pH-onafhankelijke systemen met langdurige afgifte wordt aanbevolen.
Budesonide is een ander voorbeeld van een veelgebruikt corticosteroïd dat wordt gebruikt bij patiënten met de ziekte van Crohn. Het geneesmiddel wordt gewoonlijk gecoat met gastroresistente polymeren om een gerichte toediening in de dunne darm en het proximale colon te bereiken.
Sommige geneesmiddelen kunnen, afhankelijk van hun plaats van werking, tegen het maag-darmkanaal worden beschermd. Zo wordt sulfasalazine gebruikt als eerstelijnsbehandeling bij reumatoïde artritis en worden, om de snelle systemische absorptie te bevorderen, geen coatings gebruikt. Echter, bij de behandeling van inflammatoire darmziekten (IBD), colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn wordt een gastroprotectieve coating in de formulering opgenomen om intestinale targeting te bereiken.
Nutraceuticals en levende bacteriën (b.v. aminozuren, probiotische bacteriën, vitaminen, etc.) en voedingssupplementen zijn ook gastroprotectief. Bijvoorbeeld, gastroprotected supplementen zoals kaliumchloride zijn commercieel beschikbaar voor de behandeling van hypokaliëmie . De meest voorkomende nutraceuticals (in de VS gereguleerd als voedingssupplementen en levensmiddelenadditieven) die door consumenten worden gekocht zijn vitamines en voedingssupplementen, gewichtsbeheersingsproducten en sportvoedingssupplementen. De meest gangbare probiotica zijn Gram-positieve melkzuurproducerende bacteriestammen van de geslachten Bifidobacteria en Lactobacillus. Hoewel deze bacteriën bestand zijn tegen een zure omgeving, wordt de levensvatbaarheid van de cellen, omdat het melkzuurproducerende bacteriestammen zijn, verminderd na contact met maagvloeistoffen. Voor Lactobacillus fermentum CECT 5716 werd bijvoorbeeld een vermindering van 4 log10 in het aantal CFU gerapporteerd na blootstelling aan gesimuleerde maagvloeistof (SGF) bij pH 1 gedurende 2 uur. Een vermindering van 5 log in cellulaire levensvatbaarheid werd ook gemeld voor Lactobacillus casei NCIMB 30185 na onderdompeling gedurende 2 uur in SGF (pH 1,8) . Veel andere voedingssupplementen en levensmiddelenadditieven worden gastroprotectief behandeld om hun biologische activiteit te verhogen. Zo werd een eerste-orde degradatiekinetiek waargenomen voor natuurlijke anti-oxidanten zoals catechinen onder SGF, en verbeterde chemische en metabolische activiteit zijn gemeld na hun bescherming met methylacrylaat-methacrylzuur copolymeren . Natuurlijk voorkomende nutraceuticals zoals resveratrol zijn ingekapseld in mesoporeuze silica (d.w.z. MCM-48) nanodeeltjes en hun in vitro cytotoxiciteit is geëvalueerd, waarbij een superieur cytotoxisch effect en anti-inflammatoire activiteit is aangetoond voor het nano-ingekapselde polyfenol in vergelijking met het gebruik van de vrije verbinding . Sommige nutraceuticals worden gebruikt als coadjutant om het oncolytisch effect van chemotherapeutica tegen darmkanker cellijnen te verbeteren. In dit verband gebruikten Kamel et al. cinnamaldehyde en rozemarijnzuur als nutraceuticals van natuurlijke oorsprong, geformuleerd in vaste lipide nanodeeltjes geladen met 5-fluoracil en aan het oppervlak gefunctionaliseerd met chitosan om de darm te bereiken. Deze combinatie produceerde synergetische effecten tegen menselijke coloncarcinoom cellijnen (HCT-116) en hoge onderdrukking van het mitochondriale membraanpotentiaal met de nutraceuticals in hun vrije vorm of ingekapseld in de vaste lipide nanodeeltjes.
Verschillende formuleringsprocessen zijn gericht op de stabilisatie en solubilisatie van het actieve farmaceutische ingrediënt in het maagdarmkanaal, maar een gerichte afgifte op een specifieke plaats is nog steeds een uitdaging. Nanotechnologie tracht in deze onbeantwoorde behoefte te voorzien.