CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism Of Action
Darifenacine is een competitieve muscarinereceptorantagonist. Muscarinereceptoren spelen een belangrijke rol bij verscheidene belangrijke cholinergemedieerde functies, waaronder samentrekkingen van de gladde spier van de urineblaas en stimulatie van de speekselsecretie.
In vitro studies met recombinante humane muscarine-receptorsubtypen tonen aan dat darifenacine een grotere affiniteit heeft voor de M3-receptor dan voor de andere bekende muscarine-receptoren (respectievelijk een 9- en 12-voudige affiniteit voor M3 vergeleken met M1 en M5, en een 59-voudige affiniteit voor M3 vergeleken met zowel M2 als M4). M3-receptoren zijn betrokken bij het samentrekken van de gladde spieren van de blaas en het maag-darmkanaal, de speekselproductie en de functie van de kringspier van de iris. Ongewenste effecten van geneesmiddelen zoals een droge mond, constipatie en abnormaal zicht kunnen worden gemedieerd door effecten op M3-receptoren in deze organen.
Farmacodynamiek
In drie cystometrische studies uitgevoerd bij patiënten met vrijwillige detrusorcontracties, werd een verhoogde blaascapaciteit aangetoond door een verhoogde volumedrempel voor onstabiele contracties en een verlaagde frequentie van onstabiele detrusorcontracties na Enablex-behandeling. Deze bevindingen zijn consistent met een antimuscarinische werking op de urineblaas.
Electrofysiologie
Het effect van een zesdaagse behandeling van 15 mg en 75 mgEnablex op het QT/QTc-interval werd geëvalueerd in een meervoudige dosis, dubbelblind, gerandomiseerd, placebo- en actief-gecontroleerd (moxifloxacine 400 mg) parallel-arm ontwerponderzoek bij 179 gezonde volwassenen (44% man, 56% vrouw) in de leeftijd van 18 tot 65 jaar.Onder de proefpersonen bevonden zich 18% poor metabolizers (PM’s) en 82% extensive metabolizers (EM’s). Het QT-interval werd gemeten over een periode van 24 uur, zowel in predosering als in atady-state. De dosis van 75 mg Enablex werd gekozen omdat hiermee een blootstelling wordt bereikt die vergelijkbaar is met die welke werd waargenomen bij CYP2D6-arme metabolisten die de hoogste aanbevolen dosis (15 mg) darifenacine toegediend kregen in aanwezigheid van een krachtige CYP3A4-remmer. Bij de bestudeerde doses resulteerde Enablex niet in QT/QTc-intervalverlenging op enig moment tijdens de steady-state, terwijl behandeling met moxifloxacine resulteerde in een gemiddelde toename van de QTcF van ongeveer 7,0 msec ten opzichte van de uitgangswaarde in vergelijking met placebo. In deze studie vertoonden de doses darifenacine 15 mg en 75 mg een gemiddelde verandering van de hartfrequentie van respectievelijk 3,1 en 1,3 spm in vergelijking met placebo. Echter, in de klinische effectiviteits- en veiligheidsstudies was de verandering in mediane HR na behandeling met Enablex niet verschillend van placebo.
Pharmacokinetiek
Absorptie
Na orale toediening van Enablex aan gezonde vrijwilligers worden de piekplasmaconcentraties van darifenacine ongeveer zeven uur na meervoudige toediening bereikt en worden steady-state plasmaconcentraties bereikt tegen de zesde dag van toediening. Het gemiddelde (SD) steady-state tijdsverloop van Enablex 7,5 mg en 15 mg tabletten met verlengde afgifte is afgebeeld in Figuur 1.
Figuur 1 : Gemiddelde (SD) steady-state Darifenacine plasmaconcentratie-tijdsprofielen voor Enablex 7..5 mg en 15 mg bij gezonde vrijwilligersInclusief zowel CYP2D6 EM’s als PM’s*
*Inclusief 95 EM’s en 6 PM’s voor7.5 mg; 104 EM’s en 10 PM’s voor 15 mg.
Een overzicht van de gemiddelde (standaardafwijking, SD) steady-statefarmacokinetische parameters van Enablex 7,5 mg en 15 mg tabletten met verlengde afgifte in EM’s en PM’s van CYP2D6 wordt gegeven in tabel 3.
Tabel 3: Gemiddelde (SD) steady-state farmacokinetische parameters van Enablex 7.5 mg en 15 mg tabletten met verlengdetabletten met verlengde afgifte, gebaseerd op gepoolde gegevens volgens voorspeld CYP2D6fenotype
| AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng-h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
| EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 | |
| (15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)a | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | ||
| PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d | |
| (13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | – | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | – | ||
| aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Oppervlakte onder de plasmaconcentratie versus tijdcurve voor 24 uur; Cmax = Maximaal waargenomen plasmaconcentratie; Cavg = Gemiddelde plasmaconcentratie bij steady-state; Tmax = Tijd van optreden van Cmax; t½ = Terminale eliminatiehalfwaardetijd.Met betrekking tot EM en PM . |
|||||||||||
De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van Enablex in EMs bij steady-state wordt geschat op 15% en 19% voor respectievelijk 7,5 mg en 15 mg tabletten.
Effect van voedsel
Na eenmalige toediening van Enablex met voedsel werd de AUC van darifenacine niet beïnvloed, terwijl de Cmax met22% werd verhoogd en de Tmax met 3,3 uur werd verkort. Er is geen effect van voedsel op de farmacokinetiek van meerdere doses Enablex.
Distributie
Darifenacine is voor ongeveer 98% gebonden aan plasma-eiwitten (voornamelijk aan alfa-1-zuur-glycoproteïne). Het steady-state distributievolume (Vss) wordt geschat op 163 L.
Metabolisme
Darifenacine wordt na orale toediening uitgebreid gemetaboliseerd door de lever.
Metabolisme wordt gemedieerd door cytochroom P450-enzymen CYP2D6en CYP3A4. De drie belangrijkste metabolische routes zijn als volgt:
- monohydroxylering in de dihydrobenzofuraanring;
- dihydrobenzofuraanringopening;
- N-dealkylering van de pyrrolidinestikstof.
De eerste producten van de hydroxylerings- en de N-dealkyleringsroute zijn de belangrijkste circulerende metabolieten, maar het is onwaarschijnlijk dat zij aanzienlijk bijdragen aan het totale klinische effect van darifenacine.
Variabiliteit in metabolisme
Een subset van individuen (ongeveer 7% Kaukasiërs en 2% Afro-Amerikanen) zijn slechte metaboliseerders (PMs) van CYP2D6 gemetaboliseerde geneesmiddelen.Individuen met normale CYP2D6 activiteit worden extensivemetaboliseerders (EMs) genoemd. Het metabolisme van darifenacine in PM’s wordt voornamelijk gemedieerd via CYP3A4. De verhoudingen darifenacine (PM versus EM) voor Cmax en AUC na darifenacine 15 mg eenmaal daags bij steady-state waren 1,9 en 1,7,respectievelijk.
Excretie
Na toediening van een orale dosis van 14C-darifenacine-oplossing aan gezonde vrijwilligers werd ongeveer 60% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 40% in de feces. Slechts een klein percentage van de uitgescheiden dosis was onveranderd darifenacine (3%). De geschatte klaring van darifenacine is 40 L/uur voor EM’s en 32 L/uur voor PM’s. De eliminatiehalfwaardetijd van darifenacin na chronische toediening is ongeveer 13 tot 19 uur.
Drug-Drug interacties
Effecten van andere geneesmiddelen op darifenacin
Darifenacin metabolisme wordt voornamelijk gemedieerd door de cytochroom P450 enzymen CYP2D6 en CYP3A4. Daarom kunnen inducers van CYP3A4 of remmers van een van deze enzymen de farmacokinetiek van darifenacine veranderen: In een geneesmiddelinteractiestudie, toen een eenmaal daagse dosis van 7,5 mg Enablex werd toegediend tot steady-state en gelijktijdig werd toegediend met de krachtige CYP3A4-remmer ketoconazol 400 mg, steeg de Cmax van meandarifenacine tot 11,2 ng/mL voor EM’s (n = 10) en tot 55,4 ng/mL voor één PM proefpersoon (n = 1). De gemiddelde AUC steeg tot 143 en 939 ng-h/mL voor respectievelijk EM’s en één PM proefpersoon. Wanneer een dagelijkse dosis van 15 mg Enablex werd toegediend met ketoconazol, steeg de gemiddelde Cmax van darifenacine tot 67,6 ng/mL en 58,9 ng/mL voor respectievelijk EM’s (n = 3) en één PM proefpersoon (n = 1). De gemiddelde AUC nam toe tot 1110 en 931 ng-h/mL voor respectievelijk EM’s en één PM proefpersoon.
De gemiddelde Cmax en AUC van darifenacine na dagelijkse toediening van 30 mg bij steady-state dosering waren 128% en 95% hoger, respectievelijk, in aanwezigheid van een matige CYP3A4 remmer, erytromycine. Gelijktijdige toediening van fluconazol, een matige CYP3A4 remmer en darifenacine 30 mg eenmaal daags bij steady-state dosering verhoogde de darifenacine Cmax en AUC met 88% en 84%, respectievelijk.
De gemiddelde Cmax en AUC van darifenacine na 30 mg eenmaal daags bij steady-state waren respectievelijk 42% en 34% hoger in aanwezigheid van cimetidine, een gemengde CYP P450-enzymremmer.
CYP2D6-remmers: De blootstelling aan darifenacine na 30 mg eenmaal daags bij steady-state was 33% hoger in aanwezigheid van de krachtige CYP2D6-remmer paroxetine 20 mg.
Effecten van darifenacine op andere geneesmiddelen
In vitro-onderzoeken: Op basis van in vitro humane microsomale studies, wordt niet verwacht dat Enablex CYP1A2 of CYP2C9 remt bij klinisch relevante concentraties.
In vivo studies: Het potentieel van klinische doses van Enablex om te werken als remmers van CYP2D6- of CYP3A4-substraten werd onderzocht in specifieke geneesmiddeleninteractiestudies.
CYP2D6-substraten: De gemiddelde Cmax en AUC van imipramine, een CYP2D6-substraat, werden verhoogd met respectievelijk 57% en 70% in aanwezigheid van steady-state darifenacine 30 mg eenmaal daags. De gemiddelde Cmax enAUC van desipramine, de actieve metaboliet van imipramine, namen toe met 260%.
CYP3A4-substraten: Darifenacine (30 mg per dag)gelijktijdig toegediend met een enkele orale dosis midazolam 7,5 mg resulteerde in een 17%-verhoging van de blootstelling aan midazolam.
Combinatie orale anticonceptiva: Darifenacine (10 mg driemaal daags) had geen effect op de farmacokinetiek van een combinatie oraal anticonceptivum dat levonorgestrel (0,15 mg) en ethinyl-oestradiol (0,03 mg) bevat.
Warfarine: Darifenacine had geen significant effect op de protrombinetijd wanneer een enkele dosis warfarine 30 mg gelijktijdig werd toegediend met warfarifenacine (30 mg per dag) bij steady-state .
Digoxine: Darifenacine (30 mg per dag) gelijktijdig toegediend met digoxine (0,25 mg) bij steady-state resulteerde in een toename van 16% in digoxinexposure.
Pharmacokinetics in Special Populations
Leeftijd: Een farmacokinetische analyse van patiëntengegevens gaf aan dat de klaring van darifenacine afnam met de leeftijd (6% per decennium ten opzichte van een mediane leeftijd van 44 jaar). Na toediening van 15 mg Enablex eenmaal daags was de blootstelling aan darifenacine bij steady-state ongeveer 12% tot 19% hoger bij vrijwilligers tussen 45 en 65 jaar vergeleken met jongere vrijwilligers tussen 18 en 44 jaar.
Pediatrisch: De farmacokinetiek van Enablex is niet bestudeerd bij de pediatrische populatie.
Geslacht: PK-parameters werden berekend voor 22 mannelijke en 25 vrouwelijke gezonde vrijwilligers. Darifenacine Cmax en AUC bij steady-state waren respectievelijk ongeveer 57% tot 79% en 61% tot 73% hoger bij vrouwen dan bij mannen.
Renale stoornis: Een studie van proefpersonen met verschillende graden van nierinsufficiëntie (creatinineklaring tussen 10 en 136 ml/min)die Enablex 15 mg eenmaal daags tot steady-state kregen, toonde geen duidelijk verband aan tussen de nierfunctie en darifenacineklaring.
Hepatic Impairment: De farmacokinetiek van Enablex werd onderzocht bij proefpersonen met een lichte (Child-Pugh A) of matige (Child-Pugh B) leverfunctiestoornis die Enablex 15 mg eenmaal daags kregen toegediend tot stationaire toestand.Milde leverfunctiestoornis had geen effect op de farmacokinetiek van darifenacine.De eiwitbinding van darifenacine werd echter beïnvloed door matige leverfunctiestoornis. Na correctie voor plasma-eiwitbinding werd de ongebonden blootstelling aan darifenacine 4,7 maal hoger geschat bij personen met een matige leverfunctiestoornis dan bij personen met een normale leverfunctie. Personen met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) zijn niet onderzocht.
Klinische studies
Enablex tabletten met verlengde afgifte werden geëvalueerd voor de behandeling van patiënten met een overactieve blaas met symptomen van aandrang, aandrangincontinentie en verhoogde urinefrequentie in drie gerandomiseerde, placebogecontroleerde, multicenter, dubbelblinde, 12 weken durende studies (studies 1, 2 en 3) en één gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter, dosis-titratie studie (studie 4). Om in aanmerking te komen voor deelname aan alle vier de onderzoeken, moesten patiënten met symptomen van overactieve blaas gedurende ten minste zes maanden ten minste acht micturities en ten minste één urgency-episode per dag vertonen, en ten minste vijf urge-incontinentie-episodes per week. De meerderheid van de patiënten was blank (94%) en vrouw (84%), met een gemiddelde leeftijd van 58 jaar, variërend van 19 tot 93 jaar. Drieëndertig procent van de patiënten was ouder dan of gelijk aan 65 jaar. Deze kenmerken waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen. De studiepopulatie omvatte zowel naïeve patiënten die niet eerder farmacotherapie voor overactieve blaas hadden gekregen (60%) als patiënten die dat wel hadden gekregen (40%).
Tabel 4 toont de werkzaamheidsgegevens die zijn verzameld op basis van 7- of 14-daagse plasdagboeken in de drie placebogecontroleerde onderzoeken met vaste doses van 1.059 patiënten die werden behandeld met placebo, 7,5 mg of 15 mg eenmaal daags Enablex gedurende 12 weken. In alle drie de onderzoeken werd een significante afname van het primaire eindpunt, verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van het gemiddelde aantal wekelijkse episoden van aandrangincontinentie, waargenomen. Er worden ook gegevens getoond voor twee secundaire eindpunten, verandering van uitgangswaarde in het gemiddelde aantal micturities per dag (urinefrequentie) en verandering van uitgangswaarde in het gemiddelde volume dat per micturitie wordt geloosd.
Tabel 4: Verschil tussen Enablex (7..5 mg, 15 mg)en Placebo voor de verandering van week 12 ten opzichte van de uitgangswaarde (studies 1, 2 en 3)
| Studie 1 | Studie 2 | Studie 3 | ||||||||
| Enablex 7.5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 7,5 mg | Enablex 15 mg | Placebo | Enablex 15 mg | Placebo | |||
| Nr. van opgenomen patiënten | 229 | 115 | 164 | 108 | 107 | 109 | 112 | 115 | ||
| Urge Incontinentie Episodes per Week | ||||||||||
| Median Baseline | 16.3 | 17.0 | 16.6 | 14.0 | 17.3 | 1 6.1 | 16.2 | 15.5 | ||
| Mediane Verandering t.o.v. Uitgangswaarde | -9.0 | -10.4 | -7.6 | -8.1 | -10.4 | -5.9 | -11.4 | -9.0 | ||
| Mediaan verschil t.o.v. Placebo | -1.5* | -2.1* | – | -2.8* | -4.3* | – | -2.3* | – | ||
| Micturities per Dag | – | – | ||||||||
| Micturities per Dag | ||||||||||
| Mediane Basislijn | 10.1 | 10.1 | 10.1 | 10.3 | 11.0 | 10.1 | 10.5 | 10.4 | ||
| Mediane verandering ten opzichte van uitgangswaarde | -1.6 | -1.7 | -0.8 | -1.7 | -1.9 | -1.1 | -1.9 | -1.2 | ||
| Median Difference to Placebo | -0.8* | -0.9* | – | -0.5 | -0.7* | – | -0.5 | – | ||
| Volume van per void gepasseerde urine (mL) | ||||||||||
| Mediane uitgangswaarde | 160.2 | 151.8 | 162.4 | 161.7 | 157.3 | 162.2 | 155.0 | 147.1 | ||
| Mediane verandering ten opzichte van uitgangswaarde | 14.9 | 30.9 | 7.6 | 16.8 | 23.6 | 7.1 | 26.7 | 4.6 | ||
| Median Difference to Placebo | 9.1* | 20.7* | – | 9.2 | 16.6* | – | 20.1* | – | ||
| *Geeft aan dat er een statistisch significant verschil is ten opzichte van placebo (p minder dan 0.05, Wilcoxon rank-sum test) | ||||||||||
Tabel 5 toont de werkzaamheidsgegevens van de dosis-titratiestudie bij 395 patiënten die aanvankelijk 7,5 mg Enablex of placebo per dag kregen met de optie om na twee weken te verhogen tot 15 mg Enablex of placebo per dag.
Tabel 5: Verschil tussen Enablex (7,5 mg/15 mg) en placebo voor de verandering in week 12 ten opzichte van de uitgangswaarde (studie 4)
| Enablex 7..5 mg /15 mg | Placebo | |
| Nr. | 268 | 127 |
| Urge Incontinentie Episodes per Week | ||
| Median Baseline | 16.0 | 14.0 |
| Mediane verandering vanaf uitgangswaarde | -8.2 | -6.0 |
| Median Difference to Placebo | -1.4* | – |
| Micturities per Dag | ||
| Median Baseline | 9.9 | 10.4 |
| Mediane verandering vanaf uitgangswaarde | -1.9 | -1.0 |
| Mediane verschil t.o.v. Placebo | * .8 0. – | – |
| Volume Urine Afgifte per Void (mL) | ||
| Mediane Basislijn | 173.7 | 177.2 |
| Mediane Verandering vanaf Baseline | 18.8 | 6.6 |
| Mediane Verschil t.o.v. Placebo | 13.3 * | – |
| *Geeft aan dat er een statistisch significant verschil is met placebo (p minder dan 0.05, Wilcoxon rank-sum test) | ||
Zoals te zien is in de figuren 2 a, 2b en 2c, werden reducties in het aantal aandrangincontinentie-episodes per week waargenomen binnen de eerste twee weken bij patiënten die behandeld werden met Enablex 7,5 mg en 15 mg eenmaal daags in vergelijking met placebo. Bovendien hielden deze effecten aan gedurende de 12 weken durende behandelingsperiode.
Figuren 2a, 2b, 2c. Mediaan van de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 2, 6, 12 voor het aantal aandrangincontinentie-episoden per week (studies 1, 2 en 3)
