WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.
VoorZORGSMAATREGELEN
Foetale toxiciteit
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Het gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de nierfunctie van de foetus en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en mortaliteit. De resulterende oligohydramnios kan gepaard gaan met foetale longhypoplasie en skeletmisvormingen. Mogelijke neonatale bijwerkingen zijn schedelhypoplasie, anurie, hypotensie, nierfalen en overlijden. Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, moet Edarbyclor zo snel mogelijk worden gestaakt.
Chlorthalidon
Thiaziden passeren de placentabarrière en komen in navelstrengbloed terecht. Bijwerkingen omvatten foetale of neonatale geelzucht en trombocytopenie.
Hypotensie bij volume- of zoutarme patiënten
Bij patiënten met een geactiveerd renine-angiotensinesysteem, zoals volume- of zoutarme patiënten (bijv. patiënten die worden behandeld met hoge doses diuretica), kan symptomatische hypotensie optreden na aanvang van de behandeling met Edarbyclor. Dergelijke patiënten zijn waarschijnlijk geen goede kandidaten om een behandeling met meer dan één geneesmiddel te starten; corrigeer daarom het volume voorafgaand aan de toediening van Edarbyclor. Indien hypotensie optreedt, dient de patiënt in rugligging te worden gebracht en, indien nodig, een intraveneuze infusie van normale zoutoplossing te krijgen. Een voorbijgaande hypotensieve reactie is geen contra-indicatie voor verdere behandeling, die gewoonlijk zonder problemen kan worden voortgezet zodra de bloeddruk is gestabiliseerd.
Impaired Renal Function
Edarbyclor
Monitor voor verslechtering van de nierfunctie bij patiënten met nierinsufficiëntie. Overweeg om Edarbyclor in te houden of te staken als een progressieve nierfunctiestoornis duidelijk wordt.
Azilsartan Medoxomil
Als gevolg van remming van het renine-angiotensinesysteem, kunnen veranderingen in de nierfunctie worden verwacht bij gevoelige personen die met Edarbyclor worden behandeld. Bij patiënten bij wie de nierfunctie afhankelijk kan zijn van de activiteit van het renine-angiotensinesysteem (bijv. patiënten met ernstig congestief hartfalen, stenose van de nierslagaders of volumedepletie), is behandeling met angiotensine-converterende enzymremmers en angiotensinereceptorblokkers in verband gebracht met oligurie of progressieve azotemie en in zeldzame gevallen met acuut nierfalen en overlijden. Vergelijkbare resultaten kunnen worden verwacht bij patiënten die worden behandeld met Edarbyclor .
In onderzoek naar ACE-remmers bij patiënten met unilaterale of bilaterale stenose van de nierslagader zijn verhogingen van serumcreatinine of bloedureumstikstof gerapporteerd. Er is geen langdurig gebruik van azilsartan medoxomil bij patiënten met unilaterale of bilaterale stenose van de nierslagader, maar soortgelijke resultaten worden verwacht.
Chlorthalidon
Bij patiënten met nierziekte kan chlorthalidon azotemie precipiteren. Als progressieve nierinsufficiëntie duidelijk wordt, zoals blijkt uit een verhoogd bloedureumstikstof, overweeg dan de behandeling met diuretica te staken of te staken.
Serumelektrolytenonevenwichtigheden
Thiazidediuretica kunnen hyponatremie en hypokaliëmie veroorzaken. Geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem remmen, kunnen hyperkaliëmie veroorzaken. Hypokaliëmie is een dosisafhankelijke bijwerking die zich kan ontwikkelen met chloortalidon. Gelijktijdige toediening van digitalis kan de bijwerkingen van hypokaliëmie verergeren. Controleer serumelektrolyten periodiek.
Edarbyclor verzwakt chlorthalidon-geassocieerde hypokaliëmie. Bij patiënten met normale kaliumspiegels bij aanvang verschoof 1,7% van de met Edarbyclor behandelde patiënten, 0,9% van de met azilsartan medoxomil behandelde patiënten, en 13,4% van de met chloortalidon behandelde patiënten naar lage kaliumwaarden (minder dan 3.4 mmol/L).
Hyperurikemie
Chlorthalidon
Hyperurikemie kan optreden of openlijke jicht kan worden geprecipiteerd bij bepaalde patiënten die chlorthalidon of andere thiazidediuretica krijgen.
Patiëntenvoorlichting
Zie de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten (PATIËNTENINFORMATIE).
Leg patiënten uit dat als zij een dosis missen, zij deze later op dezelfde dag moeten innemen, maar niet om de dosis de volgende dag te verdubbelen.
Zwangerschap
Leg vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden uit over de gevolgen van blootstelling aan Edarbyclor tijdens de zwangerschap. Bespreek behandelingsopties met vrouwen die van plan zijn zwanger te worden. Vertel patiënten om zwangerschappen zo snel mogelijk aan hun arts te melden.
Symptomatische hypotensie
Adviseer patiënten om licht gevoel in het hoofd te melden. Adviseer patiënten, indien syncope optreedt, iemand de arts te laten bellen of medische hulp in te roepen, en te stoppen met Edarbyclor.
Informeer patiënten dat dehydratie door overmatig transpireren, braken of diarree kan leiden tot een overmatige daling van de bloeddruk. Informeer patiënten om hun zorgverlener te raadplegen als deze symptomen optreden.
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, mutagenese, aantasting van de vruchtbaarheid
Er zijn geen carcinogeniteits-, mutageniteits-, of vruchtbaarheidsstudies uitgevoerd met de combinatie van azilsartan medoxomil en chloortalidon of met chloortalidon alleen. Deze studies zijn echter wel uitgevoerd voor azilsartan medoxomil, azilsartan en M-II.
Azilsartan medoxomil
Carcinogenese
Azilsartan medoxomil was niet carcinogeen toen het werd beoordeeld in 26 weken durende transgene (Tg.rasH2) muisstudies en 2-jaar durende rattenstudies. De hoogste geteste doses (450 mg azilsartan medoxomil/kg/dag bij de muis en 600 mg azilsartan medoxomil/kg/dag bij de rat) leverden blootstellingen aan azilsartan op die 12 (muizen) en 27 (ratten) maal zo hoog zijn als de gemiddelde blootstelling aan azilsartan bij de mens, gegeven de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD, 80 mg azilsartan medoxomil/dag). M-II was niet carcinogeen toen het werd beoordeeld in 26 weken durende Tg.rasH2 muizen- en 2-jaar durende rattenstudies. De hoogste geteste doses (ongeveer 8000 mg M-II/kg/dag (mannetjes) en 11.000 mg M-II/kg/dag (vrouwtjes) bij de muis en 1000 mg M-II/kg/dag (mannetjes) en tot 3000 mg M-II/kg/dag (vrouwtjes) bij de rat) leverden blootstellingen op die gemiddeld ongeveer 30 (muizen) en 7 (ratten) maal de gemiddelde blootstelling aan M-II bij mensen op de MRHD zijn.
Mutagenese
Chlorthalidon vertoonde geen potentieel voor mutagene effecten bij niet-cytotoxische concentraties en wordt geacht geen mutageen risico voor de mens op te leveren.
Azilsartan medoxomil, azilsartan, en M-II waren positief voor structurele afwijkingen in de Chinese Hamster Lung Cytogenic Assay. In deze assay werden structurele chromosoomafwijkingen waargenomen met de prodrug, azilsartan medoxomil, zonder metabole activering. Het actieve deel, azilsartan, was ook positief in deze assay, zowel met als zonder metabole activering. De belangrijkste menselijke metaboliet, M-II was ook positief in deze assay tijdens een 24-uurs test zonder metabole activering.
Azilsartan medoxomil, azilsartan, en M-II waren verstoken van genotoxisch potentieel in de Ames omgekeerde mutatietest met Salmonella typhimurium en Escherichia coli, de in vitro Chinese Hamster Ovary Cell forward mutation assay, de in vitro muis lymfoom (tk) gen mutatie test, de ex vivo unscheduled DNA synthesis test, en de in vivo muis en/of rat beenmerg micronucleus assay.
Aantasting van de vruchtbaarheid
Chlorthalidon in een dosering van 100 mg/kg had geen effect op de vruchtbaarheid bij ratten. Er was geen effect van azilsartan medoxomil op de vruchtbaarheid van mannelijke of vrouwelijke ratten bij orale doses tot 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/dag . De vruchtbaarheid van ratten werd ook niet beïnvloed bij doses tot 3000 mg M-II/kg/dag.
Gebruik bij specifieke populaties
Zwangerschap
Samenvatting van de risico’s
Edarbyclor kan schade aan de foetus veroorzaken wanneer het aan een zwangere vrouw wordt toegediend. Het gebruik van geneesmiddelen die inwerken op het renine-angiotensinesysteem tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap vermindert de nierfunctie van de foetus en verhoogt de foetale en neonatale morbiditeit en mortaliteit (zie Klinische overwegingen). In de meeste epidemiologische onderzoeken naar afwijkingen bij de foetus na blootstelling aan antihypertensief gebruik in het eerste trimester is geen onderscheid gemaakt tussen geneesmiddelen die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden en andere antihypertensiva.
Wanneer zwangerschap wordt vastgesteld, dient Edarbyclor zo spoedig mogelijk te worden gestaakt.
Het geschatte achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen en miskramen voor de geïndiceerde populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijkingen, verlies of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.
Klinische overwegingen
Geassocieerd risico voor moeder en/of embryo/foetus
Tijdens de zwangerschap verhoogt hypertensie het maternale risico op pre-eclampsie, zwangerschapsdiabetes, voortijdige bevalling en complicaties bij de bevalling (bijv, noodzaak van keizersnede, en postnatale bloeding). Hypertensie verhoogt het foetale risico op intra-uteriene groeibeperking en intra-uteriene sterfte. Zwangere vrouwen met hypertensie moeten zorgvuldig worden gecontroleerd en dienovereenkomstig worden behandeld.
Foetale/neonatale bijwerkingen
Oligohydramnios bij zwangere vrouwen die geneesmiddelen gebruiken die het renine-angiotensinesysteem beïnvloeden in het tweede en derde trimester, kan het volgende tot gevolg hebben: verminderde foetale nierfunctie leidend tot anurie en nierfalen, foetale longhypoplasie, skeletmisvormingen, waaronder schedelhypoplasie, hypotensie en overlijden.
Voer seriële echo-onderzoeken uit om de intra-amniotische omgeving te beoordelen. Onderzoek van de foetus kan aangewezen zijn, afhankelijk van de week van de zwangerschap. Patiënten en artsen moeten zich er echter van bewust zijn dat oligohydramnios zich pas kan openbaren nadat de foetus onomkeerbaar letsel heeft opgelopen. Pasgeborenen met een voorgeschiedenis van blootstelling aan Edarbyclor in de baarmoeder moeten zorgvuldig worden geobserveerd op hypotensie, oligurie en hyperkaliëmie. Bij pasgeborenen met een voorgeschiedenis van blootstelling aan Edarbyclor in de baarmoeder, indien oligurie of hypotensie optreedt, de bloeddruk en de nierperfusie ondersteunen. Verwisseltransfusies of dialyse kunnen nodig zijn als middel om hypotensie om te keren en/of een gestoorde nierfunctie te vervangen.
Chlorthalidon
Thiaziden passeren de placenta, en gebruik van thiaziden tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een risico van foetale of neonatale geelzucht, trombocytopenie, en mogelijke andere bijwerkingen die zich bij volwassenen hebben voorgedaan.
Data
Diergegevens
Edarbyclor
De veiligheidsprofielen van azilsartan medoxomil en chlorthalidon monotherapie zijn afzonderlijk vastgesteld. Om het toxicologische profiel voor Edarbyclor te karakteriseren, werd een 13 weken durend toxiciteitsonderzoek met herhaalde toediening bij ratten uitgevoerd. De resultaten van deze studie gaven aan dat de gecombineerde toediening van azilsartan medoxomil, M-II, en chloortalidon resulteerde in een verhoogde blootstelling aan chloortalidon. De farmacologisch gemedieerde toxiciteit, waaronder de onderdrukking van de toename van het lichaamsgewicht en de verminderde voedselconsumptie bij mannelijke ratten, en de toename van bloedureumstikstof bij beide geslachten, werd versterkt door gelijktijdige toediening van azilsartan medoxomil, M-II, en chloortalidon. Met uitzondering van deze bevindingen waren er geen toxicologisch synergetische effecten in deze studie.
In een embryo-foetale ontwikkelingsstudie bij ratten was er geen teratogeniteit of toename van foetale sterfte in de nesten van moederdieren die azilsartan medoxomil, M-II en chloortalidon gelijktijdig kregen in maternaal toxische doses.
Azilsartan Medoxomil
Reproductieve toxicologie
In peri- en postnatale ontwikkelingsstudies bij ratten werden nadelige effecten op de levensvatbaarheid van pups, vertraagde snijtanderuptie en verwijding van het nierbekken samen met hydronefrose waargenomen toen azilsartan medoxomil werd toegediend aan zwangere en zogende ratten in een dosis van 1,2 maal de MRHD op een mg/m²-basis. Voortplantingstoxiciteitsonderzoek wees uit dat azilsartan medoxomil niet teratogeen was bij toediening in orale doses tot 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/dag aan zwangere ratten (122 maal de MRHD op mg/m²-basis) of tot 50 mg azilsartan medoxomil/kg/dag aan zwangere konijnen (12 maal de MRHD op mg/m²-basis). M-II was ook niet teratogeen bij ratten of konijnen in doses tot 3000 mg MII/kg/dag. Azilsartan passeerde de placenta en werd aangetroffen in de foetussen van drachtige ratten en werd uitgescheiden in de melk van zogende ratten.
Chlorthalidone
Reproductietoxicologie: Voortplantingsonderzoek is uitgevoerd bij de rat en het konijn in doses tot 420 maal de menselijke dosis en heeft geen aanwijzingen opgeleverd voor schade aan de foetus. Thiaziden passeren de placentabarrière en komen voor in navelstrengbloed.
Lactatie
Risicosamenvatting
Er is beperkte informatie over de aanwezigheid van azilsartan in de menselijke melk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie. Azilsartan is aanwezig in rattenmelk. Thiazide-achtige diuretica zoals chlorthalidon worden uitgescheiden in de moedermelk. Vanwege de mogelijke nadelige effecten op de zogende zuigeling, adviseer een zogende vrouw dat borstvoeding niet wordt aanbevolen tijdens de behandeling met Edarbyclor.
Pediatrisch gebruik
De veiligheid en werkzaamheid van Edarbyclor bij pediatrische patiënten jonger dan 18 jaar zijn niet vastgesteld.
Geriatrisch gebruik
Edarbyclor
Edarbyclor hoeft bij oudere patiënten niet te worden aangepast in de dosering. Van het totaal aantal patiënten in klinische studies met Edarbyclor was 24% bejaard (65 jaar of ouder); 5,7% was 75 jaar en ouder. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit waargenomen tussen oudere patiënten en jongere patiënten, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.
Renale stoornis
Edarbyclor
De veiligheid en effectiviteit van Edarbyclor bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) zijn niet vastgesteld. Er is geen dosisaanpassing vereist bij patiënten met lichte (eGFR 60-90 mL/min/1,73 m²) of matige (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m²) nierfunctiestoornis.
Chlorthalidon
Chlorthalidon kan azotemie precipiteren.
Hepatic Impairment
Azilsartan Medoxomil
Er is geen dosisaanpassing nodig voor personen met een lichte of matige leverfunctiestoornis. Azilsartan medoxomil is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Chlorthalidone
Kleine veranderingen in de vocht- en elektrolytenbalans kunnen een levercoma veroorzaken bij patiënten met een verminderde leverfunctie of een progressieve leverziekte.