Determinanten van contractiliteit

Dit hoofdstuk is relevant voor Sectie G2(ii) van de 2017 CICM Primary Syllabus, waarin de examenkandidaat wordt gevraagd “de componenten en determinanten van cardiac output te definiëren”. Specifiek richt dit hoofdstuk zich op cardiale contractiliteit, het vergeten en genegeerde element. In tegenstelling tot afterload en preload is contractiliteit slechts één keer in de examens aan de orde gekomen, en dat was in vraag 4 van het tweede paper van 2012. “Beschrijf kort dP/dT, de ESPV-relatie (end systolic pressure volume) en de EF (ejection fraction)”, vroegen ze. En “definieer myocardiale contractiliteit”.

Het slagingspercentage was 13,6%.

Zonder af te dalen tot het laagste niveau van discours, na een korte pauze en enkele diepe ademhalingen, kon de auteur rustig erkennen dat, hoewel er geen eerlijke manier is om de kennis van de cursist te testen van een definitie die niet bestaat, het toch waarschijnlijk verstandig is om vast te stellen of ze de omringende concepten goed genoeg begrijpen om ze tijdens een korte antwoordvraag opnieuw te combineren. Dat fungeert als een soort IQ-test, gelijk aan een oefening in mentale rotatie. Als je in zo’n kort tijdsbestek een behoorlijke definitie kunt samenstellen, moet je wel een behoorlijke fysiologische achtergrondkennis hebben, en het soort zelfverzekerde sneldenkende chutspah dat waardevol zou zijn op de IC-vloer.

Samengevat:

Er zijn weinig goede bronnen om de lezer door dit problematische onderwerp te helpen. Muir & Hamlin (2020) geeft in vogelvlucht een prachtig overzicht van de belangrijkste problemen waarmee iedereen te maken krijgt die probeert de contractiliteit van het hart te definiëren en te kwantificeren. Voor de auteur had dit waarde door hetzelfde mechanisme als het bezoeken van een steungroep, in die zin dat het de gevoelens van frustratie en verwarring normaliseerde als een natuurlijke reactie op het onderwerp. We zijn hier allemaal voor dezelfde reden, leken de andere auteurs te zeggen.

Definitie van contractiliteit

Geërgerd door het gebrek aan wetenschappelijke consensus ter zake, lijken de examinatoren hun eigen definitie van contractiliteit te geven in de verrassend uitgebreide aantekeningen bij vraag 4 uit het tweede paper van 2012:

“Contractiliteit staat voor de prestaties van het hart bij een bepaalde voorspanning en nabelasting. Het is
de verandering in piek isometrische kracht (isovolumische druk) bij een gegeven initiële vezellengte (eind
diastolisch volume).”

Deze definitie vindt zijn oorsprong in Berne & Levy (p. 250 van de 4e editie), in die zin dat hij daar letterlijk werd geplagieerd:

“Contractiliteit vertegenwoordigt de prestatie van het hart bij een gegeven preload en afterload en bij een constante hartslag. Contractiliteit kan experimenteel worden bepaald als de verandering in de piek isometrische kracht (isovolumische druk) bij een gegeven aanvankelijke vezellengte (einddiastolisch volume).”

En je weet dat dit een officiële definitie is, want in het oorspronkelijke tekstboek staat het in schreeuwerige hoofdletters. Hoewel Berne & Levy niet op de officiële literatuurlijst voor CICM Part One staat, is het artikel over contractiliteit in Pappano & Weir (p.78 van de 10e druk) identiek, een rechtstreeks kopiëren en plakken. Dus, of deze definitie is bijzonder goed, of de redacteuren zijn bijzonder lui. In beide gevallen lijkt het erop dat de cursisten deze specifieke definitie moeten onthouden voor de primary.

Zoals met al het andere in de verbijsterende hel-dimensie van de cardiac output fysiologie, heeft contractiliteit verschillende andere definities, waarvan er geen duidelijk superieur zijn aan elkaar. Vincent & Hall (2012) geeft ons deze:

“Cardiale contractiliteit kan worden gedefinieerd als de ontwikkelde spanning en de snelheid van verkorting (d.w.z. de “kracht” van contractie) van myocardiale vezels bij een gegeven voorspanning en nabelasting. Het is een uniek en intrinsiek vermogen van de hartspier om een kracht op te wekken die onafhankelijk is van de uitgeoefende belasting of rek.”

Verbijsterd door het gebrek aan vooruitgang op dit gebied in de afgelopen tweehonderd jaar, is Muir & Hamlin (2020) teruggevallen op de etymologie:

“Letterlijk gedefinieerd impliceert de term contract dat iets kleiner is geworden, gekrompen of verkort. De toevoeging van het achtervoegsel “ility” impliceert de kwaliteit van dit proces.”

Cardiovascular Hemodynamics door Anvaruddin et al (2013), in een uitstekende omzeiling van de vraag, in plaats daarvan besloten om contractiliteit te definiëren in termen van wat het niet is:

“Contractiliteit beschrijft de andere factoren dan hartfrequentie, voorspanning en nabelasting die verantwoordelijk zijn voor veranderingen in de prestaties van het myocard.”

Deze definitie komt ook voor in deel één, waardoor ze op het eerstvolgende hoogste voetstuk staat, net onder de definitie van de CICM-examinatoren. Enfin, men zou met deze sarcastische autopsie van leerboeken nog wel een paar alinea’s door kunnen gaan, maar de groeiende stapel verwrongen definities zou de auteur geen voldoening meer schenken, en de lezer zeker niet meer inzicht verschaffen. Behalve het in het geheugen vastleggen van de definitie van de CICM-onderzoekers, kunnen geen nuttige aanbevelingen worden gedaan.

Determinanten van contractiliteit

Na het doorzoeken van de literatuur werd het duidelijk dat Penefsky (1994) de meest bruikbare bron over dit onderwerp is, omdat alle parameters die de afterload beïnvloeden door de auteur in een logisch patroon worden uiteengezet. Er wordt een duidelijke poging gedaan om een soort conceptuele eenheid tot stand te brengen tussen de macroscopische factoren die de werking van het cardiovasculaire systeem als geheel beïnvloeden en de microscopische factoren die de werking van celpreparaten beïnvloeden.

Eigenschappen van het cardiovasculaire systeem die de contractiliteit beïnvloeden zijn:

• Voorbelasting
• Nabelasting
• Hartslag

Biochemische en cellulaire factoren die de contractiliteit beïnvloeden zijn:

• Calciumconcentratie
  • Catecholamines en het autonome zenuwstelsel
  • ATP beschikbaarheid (bijv. ischemie)
  • Extracellulair calcium
• Temperatuur

Effecten van preload op contractiliteit

Preload is een belangrijke determinant van contractie. De mate van rek van de sarcomeren aan het einde van de diastole is een belangrijke factor bij het bepalen van de contractiekracht, zoals we ons wellicht herinneren van de Frank-Starling relatie. Hoe meer volume, hoe groter de samentrekkingskracht, totdat boven een bepaald punt de sarcomeerstrekking te groot wordt

Maar dat is de samentrekkingskracht. Hoe zit het met de contractiliteit, de “kwaliteit van dit proces” van contractie? Die verandert ook, in een voorspelbaar patroon. Volumebelasting (een vloeistofbolus van ongeveer 250-600 ml Hartmann’s) verhoogde de contractiliteit van hondenventrikels in een studie van Mahler et al. (1975) met ongeveer 11% (het werd gemeten aan de hand van dP/dT, wat later wordt besproken).

Dat is echter niet het interessantste of meest onderzoekende element hiervan. Veranderingen in de contractiliteit veranderen de relatie tussen ventriculaire druk en ventriculair volume. En op dit punt zijn we genoodzaakt de LV druk-volume lussen te bespreken.

De druk-volume lus als narratief hulpmiddel

Voor de verklaring van de relatie tussen contractiliteit en voorspanning is het gebruik van druk-volume lussen onvermijdelijk geworden door enkele uitspraken van college-examinatoren. Ze begonnen met iets vrijblijvends als “een diagram van een druk-volumelus is zeer nuttig bij de beschrijving van de ESPV”, maar eindigden met een agressieve waarschuwing dat “het ontbreken van een diagram (correct gelabeld en met schaal) een zwak punt was in veel antwoorden”. Kortom, je hebt dit diagram duidelijk nodig om je antwoord hoog te laten scoren. Als het diagram correct is gelabeld en geschaald, ziet de druk-volumelus van het LV er ongeveer zo uit:

Zonder vooruit te willen lopen op de inhoud van het hele hoofdstuk over de PV-lus, zal de bespreking van PV-lussen hier vooral gaan over het gebruik ervan voor de beschrijving van de contractiliteit, en met name de veranderingen daarvan met de voorspanning en de nabelasting.

Eind-systolische druk-volume relatie (ESPVR)

Het specifieke gebruik van de PV-lus bij de bespreking van cardiale contractiliteit is bedoeld om de verandering in eind-systolische druk bij toenemend eind-diastolisch volume te beschrijven. Deze relatie, afgekort als ESPVR, beschrijft de maximale end-systolische druk die met dat volume kan worden bereikt.

Hoe speelt dit een rol in de contractiliteit? Nou:

• Als je de voorspanning verhoogt (hier weergegeven door het einddiastolische volume), neemt de bloeddruk toe.
• Zowel de systolische bloeddruk als de diastolische druk nemen toe.
• Dus sluit de aortaklep bij een hogere druk
• Door deze hogere druk aan het eind van de systole is het eind-systolische volume ook hoger
• Dus, verschuift het eind-systolische druk- en volumepunt (en de rest van de lus) naar rechts

Dus, als je de lus een aantal keren zou plotten bij verschillende eind-diastolische volume condities, zou het eind-systolische druk-volume punt naar het noordoosten verschuiven:

De verhouding van deze eind-systolische druk-volume punten kan worden uitgezet als een lijn, die de eind-systolische druk-volume verhouding (ESPVR) is:

Zo…. goed verhaal, maar nogmaals, hoe past dit in een discussie over contractiliteit?

zo:

Hoe “contractieler” de ventrikel, hoe groter de verandering in druk vanaf een gegeven niveau van voorspanning. Ergo, de helling van de ESPVR-lijn beschrijft de contractiliteit, of althans de wijze waarop de contractiliteit de respons op veranderingen in het LV-volume beïnvloedt.

Een lezer die goed bekend is met de tradities van Deranged Physiology zal zich in dit stadium afvragen wanneer de auteur zal proberen deze theorie te staven door de experimentele resultaten van een of andere afschuwelijke vivisectie boven water te halen. Hier volgt dus een opname van druk-volume lussen bij verschillende ventriculaire volumes van Kass et al. (1986), die deze gegevens van hondenventrikels vastlegden. De ene reeks toont de effecten van autonome blokkade (met hexamethoniumchloride), en de andere toont de effecten van dobutamine.

De ESPVR lijkt dus een goede surrogaatmaat voor de contractiliteit. Hij is echter niet perfect:

• ESPVR-helling neemt geleidelijk af naarmate de ventriculaire omvang toeneemt, zonder dat deze verandering noodzakelijkerwijs op een verandering in contractiliteit wijst (Nakano et al, 1990)
• Directe in-vivometing hiervan wordt bemoeilijkt door het feit dat, tijdens de preload challenge, in reactie op een verhoogde cardiale output baroreceptoren en rekreceptoren de hartfrequentie en dus de contractiliteit zouden verlagen, waardoor de ware relatie wordt vertroebeld

De ESPVR is natuurlijk niet de enige manier om de contractiliteit weer te geven. Een veelheid van andere methoden wordt mogelijk gemaakt door het ontbreken van een overeengekomen definitie. Dit gaat mooi over in…

Metingen van contractiliteit

Ja, er zijn er verschillende. De meest gebruikelijke zijn:

• ESPVR, zoals hierboven besproken; de relatie van de contractiliteit met het effect van de voorspanning op de LV end-systolische druk.
• Ejectiefractie, de verhouding van het slagvolume tot het einddiastolisch volume, uitgedrukt als percentage. Het is in feite SV/EDV × 100.
• Myocardiale rek (Abraham & Nishimura, 2001)
• Gemiddelde snelheid van vezelverkorting (Vcfc; Karliner et al, 1971)
• dP/dT, de maximale veranderingssnelheid van de LV-druk, die het onderwerp vormt van de volgende rubriek:

dP/dT als maatstaf voor de contractiliteit

De dP/dT (of ΔP/ΔT) is de verandering van de druk per tijdseenheid. In dit geval is het de maximale veranderingssnelheid van de linker ventrikel druk tijdens isovolumetrische contractie:

Dit is niet slecht, voor zover het gaat om metingen van contractiliteit. Een meer “contractiele” ventrikel zou beter moeten samentrekken (harder, sneller, sterker) en deze parameter zal dat weerspiegelen in een kortere isovolumetrische contractie, of een hogere druk die in hetzelfde tijdsbestek wordt bereikt. Hetzelfde geldt voor de zwakke nutteloze ventrikel zal er langer over doen om een lagere druk te bereiken, dus zo gaat het:

Het is duidelijk dat contractiliteit niet zo eenvoudig is, en deze parameter heeft zijn nadelen. Geleend van Mason (1969):

• dP/dT wordt beïnvloed door veranderingen in de arteriële diastolische druk, d.w.z. dat een verhoogde diastolische druk resulteert in een stijging van de piekdP/dT.
• dP/dT is afhankelijk van de hartfrequentie, wat betekent dat het onmogelijk is de effecten van een inotroop middel te beoordelen als het ook chronotrope effecten heeft.

Dus wordt dP/dT beïnvloed door enkele belangrijke hemodynamische parameters, die moeilijk te controleren zijn. Het is verre van perfect, en waarschijnlijk het vriendelijkste wat erover gezegd kan worden is dat het “veranderingen in max. dp/dt kunnen en vaak ook weerspiegelen in veranderingen in myocardiale contractiliteit” (Wallace et al, 1963).

In hun antwoord op vraag 4 uit de tweede paper van 2012, vermeldden de examinatoren dat deze parameter preload afhankelijk is en afterload onafhankelijk. Waar komt deze bewering vandaan? Wel, het lijkt een logisch gevolg van het gebruik van isovolumetrische contractie als de dT-periode. Ga maar na: bij de meeste definities van afterload is de aortadruk tot op zekere hoogte betrokken (of men beweert dat afterload de aortadruk is). Tijdens de periode van isovolumetrische contractie blijft de aortaklep echter gesloten. Dus, zo redeneren zij, hoe kan dP/dT worden beïnvloed door afterload, als het wordt waargenomen voordat afterload zijn effect heeft op de LV?

Deze redenering is enigszins verdacht. Allereerst is de aortadiastolische druk wel degelijk een factor die van invloed is op dP/dT, en deze is zeker gerelateerd aan afterload. Ook moet men er rekening mee houden dat dP/dTmax (d.w.z. de maximale helling van de curve, de steilste raaklijn) kan worden waargenomen in een bepaald stadium nadat de aortaklep is geopend.

Dus, wat is het experimentele bewijs? Om deze ideeën te testen, waren Quiñones et al. (1976), want het was 1976, in staat om electieve poliklinische patiënten te overtuigen van enorme bolussen angiotensine. De piekwandspanning werd met 44% verhoogd, maar de dP/dT veranderde nauwelijks (de verandering bedroeg 2,5%). Evenzo ontdekten Kass et al. (1987) dat dP/dT niet veel varieerde over een reeks van hoge afterload-waarden, en alleen afterload-afhankelijk werd wanneer de afterload extreem laag was (d.w.z. wanneer de aortadiastolische druk zo laag was dat de maximale dP/dT-waarde werd waargenomen lang nadat de aortaklep geopend was). Samenvattend kan worden gesteld dat binnen een normaal bereik van afterload-waarden, dP/dT relatief afterload-onafhankelijk zou moeten zijn. Wat een probleem zal zijn voor de kwaliteit ervan als maat voor contractiliteit, aangezien contractiliteit duidelijk wordt beïnvloed door afterload.

Effecten van afterload op contractiliteit (Anrep-effect)

Afterload beïnvloedt contractiliteit. Het is een bekend iets. Gleb von Anrep ontdekte dit in 1912 nadat hij een aorta van een hond had afgeklemd, hoewel hij geen idee had waar hij naar keek. Bij een abrupte toename van de nabelasting nam de samentrekkingskracht van het hart onmiddellijk aanzienlijk toe – en vervolgens geleidelijk, in de daaropvolgende minuten zelfs nog meer. Hier is een opname van hoe dat eruitziet, gemaakt door Cingolani et al (2013) van een papillaire spier van een rat die ze martelden:

Het mechanisme achter de abrupte fase van de toename is puur Frank-Starling:

• De toegenomen afterload veroorzaakt een verhoogd end-systolisch volume
• Dit verhoogt de sarcomeer rek
• Dat leidt tot een toename van de contractiekracht

Daarna treedt een geleidelijke sluipende toename van het intracellulaire calcium op, voornamelijk gedreven door neurohormonale invloeden. Cingolani et al. (2013) gaan er veel gedetailleerder op in dan zelfs een geduldige lezer zou verdragen. Kort samengevat is er een verhoogde activiteit van de Na+/Ca2+ wisselaar vanwege een aldosteron-gerelateerde opname van intracellulair natrium, en dit wordt ondersteund door het feit dat deze toename van contractiliteit volledig geblokkeerd werd door eplerenon.

Effecten van de hartfrequentie op de contractiliteit (Bowditch-effect)

Door vooraanstaande auteurs wordt dit ook wel het Treppe-fenomeen, het trapfenomeen (treppe is het Duitse woord voor trap), en frequentie-afhankelijke activering genoemd. Net als bij het Anrep-effect komt het erop neer dat er meer calcium in de myocyten aanwezig is, wat de laatste gemeenschappelijke weg is voor alle toenames in contractiliteit. Op een fundamenteel niveau is het mechanisme als volgt:

• Samentrekking van de myocyten is het gevolg van een aanzienlijke instroom van calcium in de myocyten
• Relaxatie is hoofdzakelijk het gevolg van het feit dat dit calcium weer uit de cel wordt uitgestoten, of opnieuw wordt gesequestreerd in het sarcolemma
• Dit uitstoten van calcium is een chemisch proces met een eindige reactietijd
• Ergo, bij een verhoogde hartfrequentie is de tijd die overblijft voor de verwijdering van calcium korter
• Ergo, het overblijvende calcium zal de contractiliteit van de myocyten verhogen overal waar een hoge hartfrequentie wordt aangehouden.

Tot op zekere hoogte helpen de mechanismen die de relaxatie bevorderen bij een verhoogde hartslag ook de calciumverwijdering, maar deze vechten tegen het feit dat intracellulair calcium zichzelf moduleert (b.v. het vrijkomen van calcium uit het sarcolemma wordt getriggerd door intracellulair calcium).

Dus, hoe snel moet je gaan, om een aanzienlijk Bowditch effect in je myocyten te produceren? Om mooie publiceerbare effectgroottes te krijgen, moeten onderzoekers meestal hun hartslag opvoeren. Hier hebben Haizlip et al de ventrikelvezels van het konijn met een snelheid van 240 versneld om een bevredigende toename van de gegenereerde kracht te produceren:

In dit stadium kan de lezer erop wijzen dat elke toename van de contractiliteit die afhangt van een belachelijke hartslag zeker moet worden gecompenseerd door het volledige falen van de diastolische vulling die door een dergelijke snelheid wordt veroorzaakt. Denk aan de wrede studies op syncope-gevoelige vrijwilligers die bij een hartslag van 200 een slagvolume van 20 ml en een systolische druk van 50 mmHg opleverden. Kortom, hoewel dit effect een bekend fenomeen is en in een onderzoekssetting moet worden besproken, zullen de meeste redelijke mensen erkennen dat het minimale bruikbaarheid heeft aan het bed.

Woodworth effect

Dit verdient waarschijnlijk ook een vermelding, omdat het een andere versie is van het trapfenomeen – of beter gezegd, het is wat het tegenovergestelde van een trap is. In wezen beschrijft dit effect het positieve inotropische effect van een langere periode tussen contracties – “het herstellende effect van een lange pauze”, om woorden van Woodworth zelf te lenen (1902). Hier is een illustratief diagram uit het oorspronkelijke Woodworth-paper, gelabeld met het relevante effect.

Ja, dat is alles wat er is: een hoger dan normale systolische piek na een periode van tachycardie. Nogmaals, dit is calcium gerelateerd. Door de spiervezels in een calciumvrije oplossing te wassen, werd het effect volledig opgeheven door Hajdu (1969).

Sommige auteurs schijnen de naam “Woodworth-effect” ook toe te schrijven aan de waarneming dat bradycardie de schijnbare contractiekracht doet toenemen, maar dit kan in feite louter het effect zijn van een betere voorspanning. In de moderne literatuur wordt dit verschijnsel slechts zelden vermeld.

De invloed van calcium op de contractiliteit

Door zijn centrale rol in de excitatiecontractie-koppeling is intracellulair calcium de laatste gemeenschappelijke weg voor de activiteit van de meeste inotrope geneesmiddelen en fysiologische factoren die de contractiliteit beïnvloeden. Het is in feite de hefboom waaraan je trekt als je de contractiliteit op de een of andere manier wilt wijzigen. De basis voor zijn centrale rol in dit proces wordt elders besproken; voor een instant overzicht kan men zich wenden tot Eisener et al. (2017). Kort samengevat:

• Calciumintrede in cardiale myocyten triggert een calciumafhankelijke afgifte van calcium uit het sarcolemma
• Calcium bindt zich aan troponine wat resulteert in het glijden van de dikke en dunne filamenten
• Kracht van contractie hangt af van de hoeveelheid calcium gebonden aan troponine
• Daarom, is de belangrijkste factor die de contractiekracht regelt het niveau van intracellulair calcium

Hieruit volgt dat de intracellulaire calciumconcentratie een bepalende factor is voor de contractiliteit. Dat is een tamelijk indirecte discussie, omdat we het normaal gesproken niet meten, onze interventies er niet op afstemmen, of er niet echt over nadenken in enige zinvolle zin. En toch is het er. Elke bespreking van de contractiliteit van het hart zou de bijdrage van calcium moeten omvatten, en de factoren die het wijzigen. Welke zijn:

Catecholamines. De inotrope effecten van systemische catecholamines en van het sympatische zenuwstelsel worden bemiddeld door de β-1 receptoren, die Gs-proteïne gekoppelde receptoren zijn. De toename van cyclisch AMP als gevolg van hun activering verhoogt de activiteit van proteïne kinase A, dat op zijn beurt calciumkanalen fosforyleert. Calcium influx is het gevolg. Sperelakis (1990) en Rüegg (1998) samen geven meer details over dit aspect dan de meeste mensen aankunnen.

Ischaemie. Hoewel de uitputting van ATP, die naar verwachting optreedt bij afwezigheid van zuurstof, een geschikt mechanisme is om de met ischemie samenhangende afname van de contractiliteit te wijten, vermindert de hoeveelheid ATP in acute ischemische cellen in feite pas na enige tijd, terwijl de contractiliteit onmiddellijk te lijden heeft. Deze vermindering van de contractiele functie zou te wijten zijn aan een vermindering van het vermogen van intracellulair calcium om meer calcium uit het sarcolemma vrij te maken (Gomez et al, 2001).

Extracellulair calcium. Dat calcium – wanneer het tijdens de actiepotentiaal in de cel stroomt – moet ergens vandaan komen. Het baden van de cellen in een calciumloze vloeistof is een zekere manier om alle contractie op te heffen. Lang e.a. (1988) dialyseerden zeven patiënten met chronische nierinsufficiëntie om verschillende serumcalciumwaarden te bereiken en konden aantonen dat de Vcfc (de door hen gekozen maatstaf voor contractiliteit) aanzienlijk afnam bij hypocalcemie. In feite bleek het verband tussen de calciumspiegels en de contractiliteit lineair te zijn, over het ethisch toegelaten bereik van calciumconcentraties.

De invloed van temperatuur op contractiliteit

Moderne hypothermie (32-38º C) beïnvloedt de contractiliteit, en er is een welbekende temperatuur-proportionele afname van de cardiale output. Men zou kunnen denken dat dit te maken heeft met het feit dat de catecholaminereceptoren hun affiniteit verliezen (en om eerlijk te zijn is dat ook zo), maar er zijn ook andere factoren in het spel. Specifiek veroorzaakt hypothermie een verminderde gevoeligheid van het hart myofilament voor calcium (Han et al, 2010) en de activiteit van het cardiale actine-geactiveerde myosine ATPase neemt af (de Tombe et al, 1990).