Abstract
Vrouwen vertonen doorgaans grotere gedragsreacties op stimulantia dan mannen, waaronder verlies van eetlust; zoals bijvoorbeeld te zien is bij mensen die methylfenidaat (MP) therapeutisch gebruiken voor de behandeling van attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Dit is een relevante kwestie vanwege het sterke verband tussen ADHD en zwaarlijvigheid. In een steekproef (n=132) van mannen en vrouwen met normaal gewicht (BMI <25) en obesitas (BMI >30) hebben we de eetlust, het hunkeren naar voedsel en de inname van snacks beoordeeld in reactie op MP (0,5 mg/kg) en placebo. De resultaten lieten een significante drieweg interactie zien voor de drie afhankelijke variabelen – voedselgerelateerde reacties namen in alle groepen af van placebo tot MP, behalve bij zwaarlijvige mannen die geen afname vertoonden op de MP uitdaging. Deze gegevens tonen voor het eerst het bestaan aan van sekseverschillen in de eetlustreactie op MP, en zijn relevant voor het vinden van een dopaminepad voor nieuwe medicatie tegen gewichtsverlies, die anders zou worden gebruikt bij mannen dan bij vrouwen.
Inleiding
Pogingen om neurobiologische risico’s voor drugsmisbruik te identificeren hebben relatief consistente sekseverschillen gevonden in de gedragsreactie op psychomotorische stimulerende middelen. Bijvoorbeeld, in vergelijking met mannelijke ratten vertonen vrouwtjes een hogere methylfenidaat (MP)-geïnduceerde hyperactiviteit (Wooters et al.2006), een grotere versterkingsrespons op cocaïne en amfetamine (Becker et al.2001), en een sterkere heropvoeding van cannabinoïde-zoekgedrag na een priming van drugs of een cue (Fattore et al.2010). De bevindingen dat vrouwelijke ratten een grotere respons op amfetamine vertonen tijdens de bronstfase van hun cyclus (Becker et al.2001), en dat ovariectomie hun door cocaïne gestimuleerde bewegingsgedrag vermindert (Johnson et al.2010), suggereren dat oestrogeen deze gedragsmatige sekseverschillen medieert. Een dergelijke interpretatie is consistent met het bewijs dat oestrogeen GABA neuronen in het striatum en de accumbens remt, waardoor de mesolimbische dopamine functie bij vrouwtjes toeneemt (Becker, 1999). Bovendien vertonen vrouwelijke ratten een hoger activiteitsniveau van de dopamine transporter (DAT), de vesiculaire monoamine transporter 2 (VMAT2) (Dluzen & McDermott, 2008), en een verhoogde nigrostriatale dopamine neurotransmissie in reactie op dopaminerge drugs in vergelijking met hun mannelijke tegenhangers (Walker et al.2006).
In de menselijke conditie zijn er ook aanwijzingen voor sekseverschillen in het functioneren van dopamine en in gevoeligheid voor psychostimulerende drugs – hoewel de gegevens schaars zijn, en soms indirect of gecompromitteerd. Uit een recent onderzoek bleek bijvoorbeeld dat lage doses d-amfetamine versterkend werkten bij vrouwen, maar niet bij mannen, terwijl bij hoge doses het omgekeerde versterkingspatroon optrad (Vansickel e.a., 2010). Uit klinisch onderzoek is gebleken dat vrouwen sneller van drugsgebruik naar misbruik overgaan (Giffin e.a., 1989), gevoeliger zijn voor de subjectieve effecten van cocaïne, en sterker hunkeren naar drugs (Elman e.a., 2001). Zij vertonen ook een lagere incidentie van de ziekte van Parkinson dan mannen, omdat wordt verondersteld dat oestrogeen neuroprotectieve effecten heeft bij vrouwen (Shulman & Bhat, 2006).
Een van de meest voorkomende gedragsreacties op stimulerende middelen is een vermindering van de voedselinname met gelijktijdig gewichtsverlies, zoals waargenomen bij mensen die stimulerende middelen therapeutisch gebruiken – bijvoorbeeld in het geval van attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) – en in gecontroleerde laboratoriumstudies met gezonde volwassenen (Goldfield et al.2007). Deze bevinding is klinisch van belang omdat “verlies van eetlust” een veel voorkomende bijwerking is die de potentiële voordelen van ADHD-stimulerende medicatie in de weg staat (Karabekiroglu et al.2008). Het is ook een relevante kwestie vanwege de sterke verbanden tussen ADHD en obesitas (Davis, 2010), en het bewijs dat stimulantia een effectieve behandeling zijn voor hardnekkige obesitas bij mensen met symptomen van ADHD (Levy et al.2009).
Tot op heden hebben geen studies sekseverschillen onderzocht in stimulant-geïnduceerde onderdrukking van de eetlust. In de huidige studie evalueerden we de matigende effecten van geslacht en gewichtsstatus (normaal gewicht versus zwaarlijvig) op eetlust, hunkeren naar voedsel en voedselinname in een gecontroleerde laboratoriumstudie na MP (0,5 mg / kg) en placebo met behulp van een dubbelblind, cross-over ontwerp. We voorspelden dat vrouwen een grotere afname van eetlust, trek in voedsel en voedselinname zouden ervaren dan mannen als reactie op MP. Er is geen bewijs dat dit effect anders zou zijn bij deelnemers met normaal gewicht dan bij deelnemers met obesitas.
Methoden
Deelnemers
Tweehonderddertig volwassenen tussen 24 en 45 jaar namen deel aan de studie (97 vrouwen, 35 mannen). De deelnemers spraken vloeiend Engels en hadden minstens 5 jaar voor hun inschrijving in Noord-Amerika gewoond. Alle vrouwelijke deelnemers waren pre-menopauzaal, zoals geïdentificeerd door de zelf-rapportage van regelmatige menstruele cycli, en hadden geen zwangerschap in de voorgaande 6 maanden. Exclusiecriteria waren een huidige diagnose (of voorgeschiedenis) van een Axis I stoornis behalve unipolaire depressie, inclusief middelenmisbruik, alcoholisme, en ADHD, zoals bepaald door het Gestructureerd Klinisch Interview voor het Diagnostisch en Statistisch Handboek – IV (APA, 2000)†, of een ernstige medische/fysieke ziekte zoals kanker, hartkwalen, of verlamming. Deelnemers waren ook vrij van alle medicatie die gecontra-indiceerd is voor MP. Slechts één deelnemer was gediagnosticeerd met een depressieve stoornis. Vierenveertig procent van de groep had een normaal gewicht (40 vrouwen, 17 mannen), terwijl de rest (57 vrouwen, 18 mannen) zwaarlijvig was (BMI >30). De zwaarlijvige groep was significant (p=0,001) ouder (34,3±6,5 jr) dan de groep met normaal gewicht (30,7±5,3 jr). Er was echter geen geslachtsverschil of een significante geslacht×groep interactie. Met betrekking tot de body mass index (BMI) was er ook geen significant geslachtseffect, of een geslacht×groep interactie. Ten slotte rookte 19% van de proefpersonen sigaretten, maar de verhoudingen verschilden niet per geslacht en groep (χ2=0,91, p=0,340).
Procedure
Op de eerste dag van de test werden informed consent en demografische informatie verkregen, en werden lengte, gewicht en bloeddruk afgenomen. Ter voorbereiding van de voedseluitdaging werd de proefpersonen gevraagd hun “favoriete snack” aan te geven, met dien verstande dat het niet gekookt (zoals patat) of bevroren (zoals ijs) hoefde te worden bewaard. Als de proefpersoon eerst een ‘gezonde’ optie zoals een appel aangaf, vroeg de interviewer verder tot de proefpersoon een conventionele zoete of zoute snack koos. De meest voorkomende keuzes waren chocoladerepen, chips, en koekjes.
Voor elke proefpersoon werden de twee drug-challenge testsessies gepland op hetzelfde tijdstip van de dag, en op dezelfde dag van de week, gescheiden door 1 wk, en met een duur van 2 uur. De proefpersonen werden geïnstrueerd 2 uur voor hun afspraak een normale maaltijd te nuttigen en op deze twee testdagen geen cafeïnehoudende drank te drinken of sigaretten te roken. Bij aankomst in het laboratorium werd bevestigd dat de dieetbeperkingen werden nageleefd. Er hoefde geen nieuwe afspraak te worden gemaakt voor deelnemers die zich niet aan de regels hielden. Vervolgens werd de bloeddruk gemeten en werd de capsule ingenomen. Aangezien de piekopname van MP ∼1 uur is, werden de proefpersonen na inname van de capsule comfortabel in een rustige kamer gezet en voorzien van licht leesmateriaal. Vijfenzeventig minuten na toediening van de capsule werd de snack aan de proefpersoon gepresenteerd en werden de volgende variabelen gemeten.
Alle procedures werden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki.
Appetite ratings
Deelnemers kregen hun ‘favoriete snack’ van de experimentator en werd gevraagd de volgende vragen mondeling te beantwoorden met behulp van een schaal van 1-10 (1=’helemaal niet’, 10=’heel veel’). Ze werden ook aangemoedigd om te proberen elke vraag te beantwoorden zonder zich zorgen te maken over de calorieën of over de vraag of ze normaal gesproken op dat tijdstip van de dag dergelijke snacks zouden eten.De scores voor de drie vragen werden opgeteld voor de placebodag en de drugsdag om een totale score voor eetlust te krijgen voor elke sessie.
-
Hoe hongerig voelt u zich bij het zien van uw favoriete snack?
-
Hoe graag zou u wat van deze snack willen eten – al is het maar een kleine portie? (op dit punt werd de deelnemer gevraagd een stukje van de snack te eten)
-
Nu u een voorproefje hebt gehad van uw favoriete snack, hoe sterk is uw verlangen om er nog een paar te nemen?
Honger in eten
De 15-item statische versie van de Algemene Vragenlijst over hunkeren naar voedsel (Cepeda-Benito et al.2000) werd gebruikt om situationele voedselverlangen te beoordelen, gepersonaliseerd voor het specifieke snackvoedsel van elke deelnemer. Deze schaal is gevalideerd in een heterogene steekproef van patiënten met een eetstoornis (Moreno et al.2008) en met indices van voedseldeprivatie en verzadiging (Nijs et al.2007). In de huidige studie waren de α-coëfficiënten voor de placebo- en de medicijndagen respectievelijk 0,93 en 0,94.
Snack-etenconsumptie
Na het beantwoorden van de eetlustvragen en het invullen van de craving-vragenlijst, werd de deelnemers verteld dat ze zoveel van de snack mochten eten als ze wilden. Aan het einde van de 2 uur durende testsessie werd de snack opnieuw gewogen. De snack werd aan het begin en aan het eind van elke testsessie tot op de gram nauwkeurig gewogen. Voor elk individu was het tussendoortje identiek op de placebo- en de medicijndagen. De consumptie werd gekwantificeerd door het gewicht aan het einde van de sessie af te trekken van het gewicht van de hele snack, en vervolgens het verschil om te rekenen naar een percentage van het oorspronkelijke gewicht. Daarom variëren de mogelijke waarden van 0 wanneer niets werd gegeten tot 100% wanneer de hele snack werd geconsumeerd.
Resultaten
Omdat de deelnemers verschillende soorten snacks kozen, voerden we eerst een 2 (geslacht)×2 (gewichtsstatus) variantieanalyse (ANOVA) uit om de verschillen tussen de groepen in het snackgewicht vóór consumptie te beoordelen. Er waren geen significante hoofdeffecten, noch een significante interactie, wat wijst op gelijkwaardigheid in snackgewicht in de vier experimentele groepen.
Afzonderlijke herhaalde-meets ANOVA’s werden uitgevoerd voor de drie voedingsgerelateerde afhankelijke variabelen met geslacht en gewicht als de tussen-subject factoren en dag (placebo vs. drug) als de factor binnen de proefpersonen (fig. 1).
Plots van de 2×2×2 interacties voor eetlustwaarnemingen, hunkeren naar voedsel, en snack-voedselconsumptie. ——, vrouwen; , mannen.
Plaatjes van de 2×2×2-interacties voor eetlustwaardering, hunkeren naar voedsel en snack-voedselconsumptie. ——, vrouwen; , mannen.
Belangrijkheid
De driewegsinteractie was statistisch significant (p=0,010). Post-hoc analyses toonden geen geslachtsverschil of een geslacht×dag interactie aan in de groep met normaal gewicht. Er was echter een significant dageffect (p=0,017) dat een afname in consumptie liet zien van placebo- naar medicijnconditie. Daarentegen was er in de zwaarlijvige groep een zeer significante (p<0,007) geslacht×dag interactie, die duidde op een zeer significante (p<0,0001) afname in consumptie bij vrouwen van de placebo- naar de drugsconditie, maar geen verschil tussen de twee condities bij mannen.
Verlangen naar eten
Ook hier was er een significante drie-weg interactie (p=0,008). Net als bij de vorige analyse was er alleen een hoofdeffect op de dag (p<0,0001) in de groep met normaal gewicht – dat een afname in hunkeren van placebo naar medicijn liet zien – terwijl de interactie dag×geslacht significant was in de groep met obesitas (p=0,008). Er was een zeer significante afname in cravings (p<0,0001) van placebo naar drug bij vrouwen, maar geen verschil tussen de twee condities bij mannen.
Snack-voedselconsumptie
In overeenstemming met de vorige twee analyses was er ook een significante drie-weg interactie (p=0.014), wat net als voorheen wijst op geen geslachtsverschil, of een geslacht×dag interactie, in de groep met normaal gewicht, maar een significante afname van placebo naar medicijn (p<0,017). In de zwaarlijvige groep was er een significante dag×geslacht interactie (p<0,0001), die een significante afname van de eetlustwaardering van placebo naar medicijn bij vrouwen aangaf (p<0,0001), maar geen verschil tussen de twee condities bij mannen.
Aan het einde van de studie vroegen we de deelnemers aan te geven op welke dag ze dachten dat ze de MP hadden ingenomen, en op welke dag de placebo. Achtenzeventig procent (n=103) van de deelnemers raadde juist. Onder hen waren er geen groeps- en sekseverschillen zoals bleek uit de χ2-analyse (p=0,382). Evenzo waren er geen verschillen onder de rest die fout gokte (p=0,793).
Om de mogelijke invloed van bijwerkingen op onze resultaten te beoordelen, vroegen we de deelnemers ook om op een visueel analoge schaal te noteren hoe prettig of onprettig ze het vonden om het geneesmiddel te gebruiken, waarbij het middelpunt van de lijn ‘geen voorkeur’ aangaf. Een ANOVA van groep×geslacht gaf geen hoofdeffecten of interacties op deze variabele te zien. Bovendien lag de gemiddelde score bijna precies in het midden van de lijn, met ongeveer gelijke aantallen in elke helft van de verdeling.
Discussie
In de huidige studie werden de effecten van een matige dosis MP (0,5 mg/kg) op eetlustwaardering, hunkeren naar voedsel en snackconsumptie vergeleken bij gezonde volwassen mannen en vrouwen, die ofwel als normaal gewicht ofwel als zwaarlijvig waren geclassificeerd. De resultaten lieten een zeer significante interactie zien tussen geslacht×gewicht×dag voor alle drie de afhankelijke variabelen. Tegen de verwachting in vonden we geen sekseverschillen in de groep met normaal gewicht, hoewel zowel mannen als vrouwen een significante afname vertoonden van placebo naar MP. Terwijl de verwachte voedselgerelateerde dalingen tot MP ook werden gezien bij zwaarlijvige vrouwen, vertoonden de zwaarlijvige mannen kleine (hoewel statistisch niet significante) stijgingen van placebo tot MP op alle drie variabelen, wat een cruciale rol van vetweefsel impliceert naast, of in combinatie met, sekse/hormonale effecten in reactie op MP.
We zijn op de hoogte van slechts twee eerdere studies die de invloed van MP op het eten en de eetlust bij volwassenen hebben beoordeeld. De eerste (Goldfield et al.2007) omvatte zowel volwassenen met normaal gewicht als met overgewicht/obesitas en vond een verminderde energie-inname na MP, maar gaf geen geslachtsvergelijkingen. De tweede (Leddy et al.2004) onderzocht alleen zwaarlijvige mannen, en vond – anders dan onze resultaten – dat deelnemers significant minder pizza aten bij een testmaaltijd in het laboratorium na een 0.5 mg/kg en een dosis van 1,0 mg/kg MP, vergeleken met placebo. Deze beide studies hadden echter zeer kleine steekproeven (respectievelijk 14 en 9 volwassenen), waardoor de betrouwbaarheid van hun bevindingen in het gedrang komt. Vanwege de geslachtsspecifieke hormonale veranderingen die optreden in de puberteit, zijn de weinige onderzoeken naar de eetlust en de eetreacties op MP bij prepuberale kinderen (bijv. Leddy et al.2009; Sonuga-Barke et al.2007) ook van beperkt nut voor het begrijpen van de geslachts- en obesitaseffecten die zijn gevonden in onze steekproef van volwassen deelnemers. Voor zover wij weten, hebben geen preklinische studies met zwaarlijvige dieren (of klinische studies van zwaarlijvigheid) de sekseverschillen in de reactie op stimulerende drugs onderzocht. Daarom, bij gebrek aan enig direct gerelateerd eerder onderzoek, kunnen we alleen speculeren over de mogelijke mechanismen die ten grondslag liggen aan onze resultaten.
De bevinding dat de vrouwen in onze studie, ongeacht de gewichtscategorie, uitgesproken MP effecten ervoeren, zou kunnen worden toegeschreven aan de hormonale invloeden van oestrogeen op de neurotransmissie van de hersenen (Becker, 1999). Het is bekend dat vrouwelijke geslachtshormonen de expressie moduleren van componenten van dopamine- (b.v. DAT) en serotonine- (b.v. 5-HT2C receptor) systemen in mesolimbische kernen, die belangrijk zijn in de reactie op psychostimulantia (Zhou e.a., 2002). Dierstudies hebben bijvoorbeeld aangetoond dat de dichtheid van DAT-bindingsplaatsen en DAT-mRNA-niveaus in dopaminecellichamen, evenals DAT-activiteit in striatale regio’s, significant lager zijn bij mannen dan bij vrouwen (Dluzen & McDermott, 2008; Rivest et al.1995).
Interessant is het bewijs dat BMI omgekeerd evenredig is geassocieerd met de beschikbaarheid van striatale DAT bij gezonde vrijwilligers (Chen et al.2008). Als gevolg hiervan – en het feit dat een aanzienlijke concentratie van MP ook kan worden vastgelegd in vetweefsel als gevolg van zijn lipofiliteit – zou men kunnen voorspellen dat zwaarlijvige proefpersonen minder gevoelig zouden zijn voor de drug challenge. Echter, de aanwezigheid van dopamine stimulerende effecten van oestrogeen, die de DAT dichtheid en activiteit verhoogt (Chavez et al.2010) en serotonine 5-HT2C receptor niveaus (Zhou et al.2002) in hersengebieden die de hedonische aspecten van voedsel reguleren, lijkt ervoor te zorgen dat zwaarlijvige vrouwen nog steeds in staat zijn om de effecten van MP te ervaren, ongeacht de verminderde beschikbaarheid ervan door vetweefsel.
Het is belangrijk op te merken dat, omdat de menstruatiecyclusfase niet werd beoordeeld in onze studie, het stadium van de cyclus waarin MP werd toegediend aan de vrouwen een potentiële verstorende factor zou kunnen zijn in ons onderzoek. Er is echter geen reden om in dit opzicht een systematische vertekening te verwachten tussen vrouwen met normaal gewicht en zwaarlijvige vrouwen, en het is waarschijnlijk veilig om uit te gaan van een ongeveer gelijke vertegenwoordiging van elke menstruatiefase in de twee vrouwengroepen. We moeten ook erkennen dat de bevestiging van rook- en cafeïneonthouding op de testdagen van de drugsuitdaging alleen werd verkregen door zelfrapportage, en niet met objectievere middelen zoals koolmonoxide beoordeeld door analyse van de uitgeblazen adem in het geval van roken. Ten slotte, hoewel geen deelnemers bijwerkingen rapporteerden tijdens de drug-challenge beoordelingsperiode, is de studie ook beperkt omdat bijwerkingen niet formeel werden beoordeeld.
Samenvattend tonen deze gegevens voor het eerst het bestaan aan van sekseverschillen in voedselgerelateerde reacties op MP, die lijken te worden gemodereerd door overmatige adipositas. Een sterk punt van ons onderzoek is de grote volwassen steekproef die we gebruikten in vergelijking met eerdere gerelateerde studies. Bovendien waren onze bevindingen consistent over de drie afzonderlijke maten van eetlust en voedselinname die we gebruikten. De betrouwbaarheid van deze drug-geïnduceerde reacties kan echter alleen worden bevestigd met replicatie, en verder onderzoek is nodig om deze effecten te beoordelen in de bredere context van voedselconsumptie, en in meer ecologisch valide settings.
Onze bevindingen komen vooral op het juiste moment gezien de sterke verbanden die zijn vastgesteld tussen obesitas en ADHD-symptomen in het afgelopen decennium (zie Davis, 2010 voor een overzicht), en het recente bewijs dat stimulerende behandeling voor obese personen met ADHD-symptomatologie zeer succesvol was in het bereiken van duurzaam gewichtsverlies (Levy et al.2009). Echter, 92% van de steekproef van Levy en collega’s was vrouwelijk, dus er was geen mogelijkheid om sekseverschillen in de werkzaamheid van de stimulerende medicatie te beoordelen. Onze resultaten suggereren een sterke noodzaak om de behandelingsresultaten voor stimulant-geïnduceerd gewichtsverlies bij volwassenen met obesitas opnieuw te evalueren, rekening houdend met mogelijke genderverschillen. Het is ook belangrijk om te erkennen dat het gebruik van MP voor gewichtsverlies – zelfs bij mensen met een diagnose van ADHD – met voorzichtigheid moet worden gebruikt vanwege enige bezorgdheid over het misbruikpotentieel ervan.
Aankondigingen
Dit onderzoek werd gefinancierd door een overheidssubsidie van het Canadian Institute of Health Research (MOP-84257).
Statement of Interest
None.
(
).
.
:
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
Omdat we niet uitsloten voor unipolaire depressiestoornissen in de zwaarlijvige groep, en omdat deze stoornissen vaker voorkomen bij vrouwen dan bij mannen, onderzochten we groeps- en sekseverschillen op de Beck Depression Inventory (Beck et al. 1961). We vonden een zeer significant verschil tussen deelnemers met normaal gewicht en zwaarlijvige deelnemers, zoals te verwachten was (p<0,0001), maar er was geen verschil tussen mannen en vrouwen (p=0,894) of een interactie tussen groep en geslacht (p=0,458).