Het eerste antibioticum dat niet werkte voor Debbi Forsythe was trimethoprim. In maart 2016 liep Forsythe, een geniale eerstelijnszorgconsulente uit Morpeth, Northumberland, een urineweginfectie op. UTI’s komen veel voor: meer dan 150 miljoen mensen wereldwijd lopen er elk jaar een op. Dus toen Forsythe naar haar huisarts ging, schreef die de gebruikelijke behandeling voor: een antibioticakuur van drie dagen. Toen ze een paar weken later flauwviel en bloed begon te laten vloeien, ging ze weer naar de huisarts, die weer trimethoprim voorschreef.
Drie dagen daarna kwam Forsythe’s man Pete thuis en trof zijn vrouw trillend op de bank aan, niet in staat om om hulp te roepen. Hij bracht haar met spoed naar SEH. Ze kreeg een tweede antibioticum, gentamicine, en werd behandeld voor sepsis, een complicatie van de infectie die dodelijk kan zijn als ze niet snel wordt behandeld. De gentamicine werkte ook niet. De artsen stuurden Forsythe’s bloed op voor onderzoek, maar dergelijke tests kunnen dagen duren: bacteriën moeten in kweken worden gekweekt en vervolgens met meerdere antibiotica worden getest om een geschikte behandeling te vinden. Vijf dagen nadat ze in het ziekenhuis was opgenomen, werd Forsythe gediagnosticeerd met een infectie van multi-resistente E. coli, en kreeg ze ertapenem, een van de zogenaamde “laatste redmiddel” antibiotica.
Het werkte. Maar de schade van Forsythe’s episode is blijven hangen en ze leeft in voortdurende angst dat een infectie terugkomt. Zes maanden na haar instorting kreeg ze weer een UTI, wat weer een ziekenhuisopname tot gevolg had. “Ik heb moeten accepteren dat ik niet meer terugkom op het niveau dat ik had,” zegt ze. “Mijn dochter en zoon zeiden dat ze het gevoel hadden dat ze hun moeder verloren, omdat ik niet meer was wie ik vroeger was. Maar Forsythe had geluk. Sepsis doodt momenteel meer mensen in het Verenigd Koninkrijk dan longkanker, en het aantal groeit, omdat meer van ons infecties ontwikkelen die immuun zijn voor antibiotica.
Antimicrobiële resistentie (AMR) – het proces waarbij bacteriën (en gisten en virussen) verdedigingsmechanismen ontwikkelen tegen de geneesmiddelen die we gebruiken om ze te behandelen – vordert zo snel dat de VN het een “wereldwijde noodsituatie voor de gezondheid” heeft genoemd. Elk jaar lopen ten minste 2 miljoen Amerikanen geneesmiddelenresistente infecties op. Zogenaamde “superbugs” verspreiden zich snel, deels omdat sommige bacteriën resistentiegenen kunnen lenen van naburige soorten via een proces dat horizontale genoverdracht wordt genoemd. In 2013 ontdekten onderzoekers in China E. coli met mcr-1, een gen dat resistent is tegen colistine, een antibioticum uit de laatste lijn dat tot voor kort te giftig werd geacht voor menselijk gebruik. Colistineresistente infecties zijn nu in ten minste 30 landen gedetecteerd.
“In India en Pakistan, Bangladesh, China en landen in Zuid-Amerika is het resistentieprobleem al endemisch,” zegt Colin Garner, CEO van Antibiotic Research UK. In mei 2016 voorspelde de Review on Antimicrobial Resistance van de Britse regering dat tegen 2050 antibioticaresistente infecties 10 miljoen mensen per jaar zouden kunnen doden – meer dan alle kankers samen.
“We hebben een goede kans om op een punt te komen waar er voor veel mensen geen antibiotica meer zijn,” vertelde Daniel Berman, leider van het Global Health-team bij Nesta, me. De dreiging is moeilijk voor te stellen. Een wereld zonder antibiotica betekent een terugkeer naar een tijd zonder orgaantransplantaties, zonder heupvervangingen, zonder veel van de nu gebruikelijke operaties. Het zou betekenen dat miljoenen vrouwen meer sterven tijdens de bevalling, dat veel kankerbehandelingen, waaronder chemotherapie, onmogelijk worden, en dat zelfs het kleinste wondje potentieel levensbedreigend wordt. Zoals Berman me vertelde: “Degenen onder ons die dit van nabij volgen, zijn eigenlijk heel bang. Bacteriën zijn overal: in ons lichaam, in de lucht, in de bodem, ze bedekken elk oppervlak in hun sextiljoen. Veel bacteriën produceren antibiotische verbindingen – hoeveel precies, weten we niet – waarschijnlijk als wapens in een microscopische strijd om middelen tussen verschillende bacteriestammen die al miljarden jaren aan de gang is. Omdat bacteriën zich zo snel reproduceren, kunnen zij zich met verbazingwekkende snelheid ontwikkelen. Breng bacteriën in contact met een voldoende zwakke concentratie van een antibioticum en er kan binnen enkele dagen resistentie ontstaan. Resistentie tegen penicilline werd voor het eerst gedocumenteerd in 1940, een jaar voordat het voor het eerst bij mensen werd gebruikt. (Een veel voorkomende misvatting is dat mensen resistent kunnen worden tegen antibiotica. Dat doen ze niet – dat doen de bacteriën.)
“Antibiotica zijn er pas de laatste 70 of 80 jaar. Insecten zijn al 3 miljard jaar op deze planeet. En dus hebben ze allerlei overlevingsmechanismen ontwikkeld,” zegt Garner.
Het probleem is dat antibiotica tegenwoordig ook overal te vinden zijn. Een op de drie mensen krijgt elk jaar een antibioticakuur voorgeschreven – een vijfde daarvan onnodig, volgens Public Health England. Tientallen jaren lang hebben veel boeren routinematig vee geïnjecteerd met antibiotica, zowel om ze vet te mesten als om infecties te voorkomen (deze praktijk is nu verboden in de EU, de VS en Canada). “Onze generatie is bezeten door de krachten van antibiotica,” zegt Jim O’Neill, de econoom achter de herziening van de regering. “Het probleem is dat we ze gebruiken voor dingen die we niet nodig zouden moeten hebben.”
In de eerste decennia van antibiotica was resistentie geen serieus probleem – we zouden gewoon een nieuw medicijn vinden. Nadat penicilline een revolutie teweeg had gebracht in de gezondheidszorg op de slagvelden van de Tweede Wereldoorlog, begon voor de farmaceutische industrie een gouden tijdperk van ontdekking van antibiotica. Bedrijven deden een beroep op ontdekkingsreizigers, missionarissen en reizigers uit de hele wereld om bodemmonsters mee te nemen in de jacht op nieuwe verbindingen. Streptomycine werd ontdekt in een veld in New Jersey; vancomycine in de jungle van Borneo; cephalosporines uit een rioolwaterput in Sardinië.
Maar de gouden eeuw was van korte duur. Nieuwe ontdekkingen vertraagden. Antibiotische verbindingen komen veel voor in de natuur, maar degene die bacteriën kunnen doden zonder de mens te schaden, niet. Al snel begonnen grote farmaceutische bedrijven te snijden in de financiering van hun antibiotica-onderzoeksafdelingen, voordat ze deze helemaal sloten.
“De realiteit is dat we niet voldoende investeringen van de particuliere sector hebben om nieuw onderzoek en ontwikkeling te ondersteunen,” zegt Tim Jinks, hoofd van het Drug Resistant Infections programma bij de Wellcome Trust. Het probleem is eenvoudigweg van economische aard: in het ideale geval zouden antibiotica goedkoop zijn, maar ook zo weinig mogelijk worden gebruikt. Dat is geen goede zakelijke propositie. En aangezien antibioticaresistentie al een jaar na de introductie van een nieuwe klasse kan opduiken, heeft een nieuw antibioticum misschien maar een effectieve levensduur van 10-15 jaar – nauwelijks genoeg om de jaren in ontwikkeling terug te verdienen. “De cijfers kloppen gewoon niet,” zegt hij.
Er is nog hoop. Begin 2015 kondigden onderzoekers van de Northeastern University in Massachusetts aan dat ze een nieuwe klasse van antibiotica hadden ontdekt in een Maine-veld. Genaamd teixobactin, het wordt geproduceerd door een nieuw ontdekte bacterie, Eleftheria terrae, en is effectief tegen een reeks medicijnresistente infecties. Teixobactine werd ontdekt door Slava Epstein en Kim Lewis met behulp van een iChip, een ingenieus apparaatje ter grootte van een USB-chip dat is ontworpen om een probleem op te lossen waar biologen zich al tientallen jaren aan ergeren: van de onnoemelijk vele miljarden bacteriën in de natuur groeit slechts 1% van de soorten in een petrischaaltje. “We kwamen met een eenvoudige gadget,” zegt Lewis. “Je neemt bacteriën uit de bodem, sandwich het tussen twee semi-permeabele membranen, en in wezen truc de bacteriën.” Tot nu toe heeft het tweetal met behulp van het apparaat zo’n 80.000 niet eerder gekweekte stammen geïdentificeerd en een aantal bemoedigende nieuwe antibiotica geïsoleerd.
Teixobactin is bijzonder veelbelovend om een eenvoudige reden: tot nu toe is geen enkele bacterie in staat geweest er resistentie tegen te ontwikkelen. “Toen we het artikel vier jaar geleden publiceerden, schreef een aantal van mijn collega’s me e-mails met de boodschap: ‘Stuur me teixobactine, en ik stuur je resistente mutanten terug,'” zegt Lewis. “Ik wacht nog steeds.”
Ishwar Singh herinnert zich het moment dat hij over teixobactine hoorde: “Het was 7 januari 2015, op de BBC,” zegt hij. Singh is een lezer aan de University of Lincoln’s School of Pharmacy en is gespecialiseerd in het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen. Het nieuws fascineerde hem. “De meeste antibiotica richten zich op eiwitten. Teixobactine werkt op een lipide – de bouwsteen van de celwand,” legt hij uit. Het valt op verschillende manieren tegelijk aan, waardoor resistentie – tot nu toe althans – onmogelijk is. Singh schudt zijn hoofd vol ontzag. “De natuur heeft zo’n mooi molecuul gemaakt.”
Heden ten dage staat Singh aan het hoofd van een van de vele teams die over de hele wereld teixobactine ontwikkelen. Ik ontmoet hem op een natte ochtend in januari in zijn lab, waar hij een bril zonder rand draagt en een optimistische blik op zijn gezicht heeft. Op een labtafel heeft Singh de chemische structuur van teixobactine geschetst met veelkleurige boardmarkers. Postdoctorale onderzoekers schuifelen rond en testen monsters op zuiverheid. Een promovendus houdt een klein flesje omhoog met daarin een duimnagel van een fijn wit poeder. “Dat is teixobactine,” zegt Singh.
In het begin bleek zelfs het produceren van zo’n kleine hoeveelheid een uitdaging. Toen, in maart vorig jaar, maakte Singh’s team een belangrijke doorbraak: ze vervingen een moeilijk te produceren aminozuur door een ander, goedkoop verkrijgbaar alternatief. “Er was niet veel te verliezen, omdat mensen al zeiden dat het niet zou werken,” zegt hij. Maar het werkte wel – tests toonden aan dat het effectief was bij infecties bij muizen. Singh schat dat de nieuwe structuur de productiekosten 200.000-voudig zal verlagen.
Niettemin is teixobactine nog jaren verwijderd van testen op mensen. Het op de markt brengen ervan kan tien jaar of langer duren, als het al werkt. Andere nieuwe geneesmiddelen zijn verder gevorderd: zoliflodacine, bedoeld om multiresistente Neisseria gonorroe te behandelen, bevindt zich momenteel in fase drie van proeven bij mensen. Aangespoord door de groeiende crisis hebben de VS, het VK en liefdadigheidsorganisaties, waaronder de Wellcome Trust, in 2016 het CARB-X-initiatief gelanceerd, waarbij 500 miljoen dollar wordt uitgetrokken voor veelbelovende nieuwe antibiotica. Dankzij technieken als snelle gensequencing en metagenomics – waarbij wordt gezocht naar veelbelovend DNA in het milieu en dat vervolgens wordt gekloond in nieuwe bacteriën – hebben wetenschappers onlangs een hele reeks veelbelovende nieuwe verbindingen ontdekt, waaronder een die in de menselijke neus wordt aangetroffen. “Er gebeuren zeker dingen, en dat is goed,” zegt Lewis. “Maar het is een klein stroompje.”
Gezien de urgentie van het probleem, kiezen anderen voor een meer pragmatische aanpak. Een van de meest veelbelovende is misschien wel de eenvoudigste: geef patiënten meer dan één geneesmiddel tegelijk. “Alles wat we gebruiken voor gewone infecties is monotherapie,” legt Anthony Coates uit, een professor in de medische microbiologie aan het St George’s opleidingsziekenhuis in Tooting, Londen. Daarentegen is combinatietherapie – waarbij meer dan één complementair geneesmiddel samen wordt gebruikt – standaard op veel andere gebieden. “Aids is er één, oncologie is een ander,” zegt hij. “Waarom doen we dit niet met gewone bacteriën?”
Ik ontmoet hem bij hem thuis in Londen. Hij heeft een rustige, weloverwogen manier van doen, wat zijn bezorgdheid des te alarmerender maakt. “AMR is een ramp,” zegt hij. “We zien deze achteruitgang sneller gaan dan ik me ooit had kunnen voorstellen.”
Coates is gespecialiseerd in zogenaamde antibioticaresistentie-onderbrekers – verbindingen die, in combinatie toegepast, resistente bacteriën weer vatbaar kunnen maken voor antibiotica. In 2002 startte hij een bedrijf, Helperby Therapeutics, om combinatiemedicijnen te ontwikkelen; verschillende zijn nu in klinische tests. “We screenen op duizenden combinaties,” zegt hij. Tot voor kort was het werk traag en arbeidsintensief en werd het met de hand gedaan, maar dankzij de vooruitgang in robotica en AI kan veel van het werk nu worden geautomatiseerd, waardoor complexere combinaties mogelijk zijn geworden.
Hoe het precies komt dat combinatietherapieën werken, is niet altijd duidelijk. “We begrijpen een aantal van de twee: je hebt een bacterie, je prikt er gaten in met één antibioticum, dan laat dat het tweede antibioticum binnen”, zegt Coates. “Als je er drie tegelijk hebt, is het ingewikkelder. Vier en vijf: erg ingewikkeld.” Maar hoe de combinaties werken is niet zo belangrijk als het feit dat ze het doen.
Een voordeel van combinatietherapie is dat veel van de medicijnen die Helperby onderzoekt al de uitgebreide klinische proeven hebben doorlopen die nodig zijn voordat ze aan patiënten kunnen worden toegediend – “waarschijnlijk miljoenen mensen” – dus de kans dat de medicijnen menselijke proeven niet zullen doorstaan is kleiner.
Nieuwe medicijnen alleen zullen het resistentieprobleem niet oplossen. “Ja, het is belangrijk om nieuwe medicijnen te krijgen, maar het helpt alleen het probleem voor een volgende generatie te beheren,” zegt O’Neill. Wat de MRSA-epidemie onder controle bracht was geen medicijn, maar verbeterde ziekenhuishygiëne: handen wassen. O’Neill’s grootste wens is helemaal geen behandeling. “
Diagnosticeren of een ziekte wordt veroorzaakt door een bacterie of een virus is een van de meest voorkomende taken waar artsen mee te maken krijgen, maar het is duivels moeilijk. Symptomen overlappen elkaar. “Het soort diagnostische tests dat traditioneel door artsen wordt gebruikt, kost veel tijd en is complex,” legt Cassandra Kelly-Cirino uit, directeur van opkomende bedreigingen bij de in Genève gevestigde Foundation for Innovative New Diagnostics. “De meeste artsen zullen het zekere voor het onzekere nemen en antibiotica geven, ook al heeft de patiënt misschien toch een virus.” Geconfronteerd met opdringerige patiënten die zich wanhopig beter willen voelen, is het vaak gemakkelijker (en goedkoper) om een kuur penicilline voor te schrijven, of dat nu nodig is of niet.
In 2014 lanceerde de Britse regering, in een poging om nieuwe, toegankelijke diagnostische tests te ontwikkelen, de Longitude Prize van 8 miljoen pond, die vandaag 83 teams in 14 landen volgt. “Sommige projecten zijn echt innovatief”, zegt Daniel Berman van Nesta, die het team van juryleden leidt. Een Australische groep gebruikt AI om patronen in bloedtests te bekijken en zo sepsis te voorspellen. Een team uit Pune, India, heeft een ingenieuze test ter grootte van een creditcard ontwikkeld, USense genaamd, om te testen op UTI’s. “Je doet er een urinemonster in en het vertelt je welke van de vier antibiotica vatbaar zou zijn,” zegt Berman. De uitslag duurt 60 minuten. Als de USense-test succesvol is, zou hij gevallen als dat van Debbi Forsythe kunnen helpen voorkomen, waarbij een snellere diagnose sepsis had kunnen voorkomen.
Om antibioticaresistentie een deuk te kunnen toebrengen, zullen dergelijke internationale inspanningen nodig zijn. Ongeveer 90% van de voorspelde sterfgevallen als gevolg van AMR zal plaatsvinden in Afrika en Azië – de landen waar overmatig gebruik van antibiotica en resistente infecties het hoogst zijn. Toen de AMR-evaluatie in 2016 werd gepubliceerd, was O’Neill bemoedigd door de internationale respons. Maar sindsdien hebben Brexit en de regering Trump AMR van de nieuwsagenda gehaald. En ondanks enthousiaste retoriek blijven farmaceutische bedrijven watertrappelen.
“Ik denk soms dat CEO’s van farmaceutische bedrijven tegen zichzelf zeggen: ‘We wachten gewoon tot het een echte crisis wordt,'” zegt O’Neill.
{{topLeft}}
{{bottomLeft}}
{{topRight}}
{{bottomRight}}
{{/goalExceededMarkerPercentage}}
{{/ticker}}
{{heading}}
{{#paragraphs}}
{{.}}
{{/paragraphs}}{highlightedText}}
- Delen op Facebook
- Delen op Twitter
- Delen via E-mail
- Delen op LinkedIn
- Delen op Pinterest
- Delen op WhatsApp
- Delen op Messenger