Twee onafhankelijke reviewers voerden op 20 juli 2018 een onafhankelijke zoekactie uit op PubMed met behulp van de zoektermen “cgrp” EN “cardiovasculair systeem” OF “cardiovasculair” EN “systeem”. Deze zoekopdracht leverde 1585 abstracts op, die onafhankelijk werden beoordeeld, en artikelen werden geselecteerd op basis van relevantie voor het onderhavige onderwerp. Discrepanties tussen onderzoekers werden opnieuw gecontroleerd en, indien nodig, besproken met een derde onderzoeker totdat consensus was bereikt. Elke auteur voegde zo nodig extra artikelen toe aan zijn/haar sectie. De uiteindelijke referentielijst werd opgesteld op basis van originaliteit en relevantie voor het onderwerp van dit overzicht.
Calcitonine gen-gerelateerd peptide en CGRP-receptoren
CGRP, een peptide met 37 aminozuurresiduen, bestaat bij de mens in twee isovormen, α en βCGRP, ook bekend als CGRP I en II. Alternatieve splicing van het CACL1-gen (calcitonine-gen) produceert, het meest prominent in het centrale en perifere zenuwstelsel, αCGRP . Transcriptie van het CACLII-gen leidt tot βCGRP, dat het meest voorkomt in het enterische zintuigstelsel. αCGRP en βCGRP hebben een homologie van > 90% bij de mens (waarbij slechts drie aminozuren verschillen). Het is dan ook logisch dat hun biologische activiteit vergelijkbaar is. CGRP komt tot expressie in het perifere zenuwstelsel in dunne ongemyeliniseerde C-vezels, en op talrijke plaatsen in het centrale zenuwstelsel. De synthese en het vrijkomen van CGRP kunnen worden teweeggebracht door activering van de transient receptor potential vanilloid subfamily member 1 (TRPV1). Een van de liganden van TRPV1, capsaïcine, werd voor het eerst gebruikt om het vrijkomen van CGRP uit sensorische neuronen aan te tonen. De synthese en het vrijkomen van CGRP wordt echter gemedieerd door vele factoren, die nog steeds worden onderzocht.
CGRP werkt door activering van meerdere receptoren . De functionele CGRP-receptor bestaat uit drie componenten: de calcitonine-achtige receptor (CLR), het receptor-component-eiwit (RCP) dat het G-eiwit bepaalt waaraan de receptor zich bindt, en het receptor-activiteit-modificerende eiwit 1 (RAMP1) . RCP verbindt de receptor met een intracellulaire C-proteïne-gemedieerde signaalroute, die het cyclisch adenosinemonofosfaatgehalte (cAMP) verhoogt. Voor een bijgewerkte classificatie en nomenclatuur van de calcitonine/CGRP-familie van peptiden en receptoren, zie tabel 1. CGRP-receptoren zijn ook aanwezig op de gladde spiercellen van menselijke craniale en kransslagaders. Het blijft onduidelijk of er een verschil is in de expressie van CGRP-receptoren tussen craniale en coronaire slagaders, maar functionele studies suggereren een hogere expressie van CGRP-receptoren in craniale slagaders. Receptorcomponenten van CGRP zijn ook geïdentificeerd in het ganglion trigeminus, de hersenschors, de hippocampus, de thalamus, de hypothalamus, de hersenstam, het ruggenmerg en het cerebellum. CGRP heeft dus waarschijnlijk zowel een neurale als een vasculaire werking.
Endotheeldisfunctie en CGRP bij migrainepatiënten
Verschillende vasculaire mechanismen zijn beschreven om de rol van CGRP in de vasodilatatie van perifere vasculaire bedden te verklaren. De aanwezigheid van een NO- en endotheel-onafhankelijke route, die tot vasculaire relaxatie leidt, is waargenomen in gladde spiercellen van de meeste weefsels. CGRP kan echter ook de productie van NO stimuleren door te werken via een receptor die zich op het endotheel bevindt. Deze endotheel-afhankelijke relaxatieroute resulteert in een accumulatie van cAMP en de productie van NO via endotheliale proteïnekinase A/endotheliale NO-synthase (PKA/eNOS)-signalering. Uiteindelijk diffundeert NO naar de aangrenzende gladde spiercellen en activeert guanylaatcyclase. Dit leidt uiteindelijk tot de productie van cGMP en de ontspanning van de vaten. De rol van het endotheel in de pathofysiologie van migraine is nog steeds onderwerp van discussie. Sommige studies wijzen erop dat migrainepatiënten een verminderde arteriële en endotheelfunctie hebben in vergelijking met niet-migrainepatiënten. Daarentegen suggereerde een recente studie dat de bijdrage van endotheel aan CGRP-geïnduceerde vasodilatatie niet significant zou zijn. In feite vertoonde de gevoeligheid van cutane microvasculaire cellen voor endotheliale en niet-endotheliale donoren, waaronder CGRP, geen verschil tussen een groep patiënten met migraine in vergelijking met controles. Er is gespeculeerd dat veranderingen op endotheelniveau kunnen bijdragen aan het verhoogde risico (ongeveer 50%) van verschillende cardiovasculaire aandoeningen zoals ischemische en hemorragische beroerte, angina en myocardinfarct, dat is waargenomen in verschillende studies waarin migrainepatiënten (met aura) werden vergeleken met niet-migrainepatiënten .
Physiologische en pathologische invloed van CGRP op het cardiovasculaire systeem
CGRP-afgifte induceert ontspanning van gladde spiercellen door een toename van cAMP en leidt tot activering van proteïne kinase A, dat fosforyleert en kaliumkanalen opent . In bloedvaten werkt CGRP als een uiterst krachtige vaatverwijder in vergelijking met verschillende bekende vaatverwijders zoals histamine, prostaglandine E2 en substance P. Toch lijkt CGRP geen centrale rol te spelen in de fysiologische regulering van de systemische bloeddruk. Zo heeft het blokkeren van CGRP geen invloed op de systemische bloeddruk bij gezonde vrijwilligers. In het hart is CGRP gelokaliseerd in sensorische zenuwvezels en rond perifere slagaders. Er zijn specifieke bindingsplaatsen voor CGRP gekoppeld aan stimulatie van adenylaat cyclase activiteit meer geconcentreerd in het atrium . Zowel bij ratten als bij mensen is aangetoond dat intraveneuze toediening van CGRP, naast een vaatverwijdend effect, positieve inotrope en chronotrope effecten op het hart heeft. In fysiologische omstandigheden zou CGRP op een meer lokaal niveau kunnen werken, waarbij het de vasculaire respons reguleert en organen beschermt tegen verwondingen. CGRP zou dus een cardiovasculair beschermende rol kunnen spelen. In pathofysiologische situaties, zoals hypertensie, zijn tegenstrijdige waarnemingen gedaan. Zowel verlaagde, verhoogde als onveranderde plasmaniveaus van CGRP zijn waargenomen bij patiënten met essentiële hypertensie. Hoewel CGRP niet betrokken lijkt te zijn bij de fysiologische regulering van de bloeddruk, heeft het een beschermende rol tegen de ontwikkeling van hypertensie. Het oefent zijn werking voornamelijk rechtstreeks uit op gladde spiercellen in de vaatwand, het meest prominent in de microvasculatuur, die verantwoordelijk is voor het grootste deel van de perifere vasculaire weerstand en dus voor de bloeddruk. Bovendien verbeterde CGRP, intraveneus toegediend aan patiënten met congestief hartfalen, de myocardiale contractiliteit zonder enige consistente verandering in arteriële druk of hartslag. CGRP veroorzaakt gunstige effecten op fysiologische harthypertrofie en helpt het hart om fysiologische, door inspanning veroorzaakte, van pathologische belastingen te onderscheiden.
Daarnaast kan CGRP een belangrijke rol spelen bij de bemiddeling van ischemische preconditionering, het fenomeen waarbij een weefsel resistent wordt gemaakt tegen de schadelijke effecten van langdurige ischemie. Van capsaïcine, dat de afgifte van CGRP door sensorische zenuwen oproept, is bekend dat het bescherming biedt tegen myocardschade door ischemie-reperfusie in het geïsoleerde geperfundeerde rattenhart. Bovendien heeft de voorbehandeling met CGRP gedurende 5 minuten een significant beschermend effect op het ischemische myocard, zoals blijkt uit de verbeterde post-ischemische myocardfunctie, de verminderde incidentie van ventriculaire aritmie en de verminderde afgifte van creatinefosfaat kinase. Sommige studies hebben ook gesuggereerd dat de beschermende rol van CGRP tegen ischemie te wijten zou kunnen zijn aan geïnduceerde vasodilatatie. In het geval van ischemie van de hersenen zou het de omvang van de infarctzone kunnen verminderen, terwijl er in het geval van een subarachnoïdale bloeding aanwijzingen zijn dat CGRP bescherming biedt tegen cerebraal vasospasme. CGRP zou ook beschermend kunnen werken in het geval van chronische cerebrovasculaire ziekte (zoals veroorzaakt door bilaterale carotisstenose) en de daaropvolgende neuronale schade en cognitieve stoornissen.
Sekseverschillen en CGRP pathofysiologie
CGRP plasmaspiegels zijn hoger bij vrouwen dan bij mannen . Cardiovasculaire voordelen van CGRP, zoals vasodilaterende en hypotensieve effecten op de slagaders en de positieve inotropische effecten op het myocard worden sterk beïnvloed door schommelingen in vrouwelijke geslachtshormoonspiegels . Bovendien worden geslachtshormoonreceptoren aangetroffen in het trigeminovasculaire en het cardiovasculaire systeem en daarom is het waarschijnlijk dat er een interactie bestaat tussen vrouwelijke geslachtshormonen en CGRP, maar het precieze mechanisme is nog niet volledig begrepen. In diermodellen hadden vrouwtjes hogere CGRP-niveaus in de medulla en een lagere expressie van CLR, RAMP1 en RCP-coderend mRNA in weefsels, vergeleken met mannetjes, wat suggereert dat de synthese, expressie of afgifte van CGRP-receptoren in het trigeminovasculaire systeem gereguleerd kan worden door fluctuerende vrouwelijke geslachtshormonen. Talrijke dierlijke en menselijke studies hebben aangetoond dat cyclische schommelingen van ovariële hormonen (hoofdzakelijk oestrogeen) CGRP moduleren, zowel in het perifere als in het centrale zenuwstelsel. Het is daarom redelijk om te denken dat vooral vrouwen gevoelig zijn voor de therapeutische effecten van CGRP-blokkade, maar ook voor bijwerkingen. In de klinische praktijk zou het nuttig zijn te weten of vrouwelijke migrainepatiënten een bijkomend hoger cardiovasculair risico hebben als ze CGRP-monoklonale antilichamen voorgeschreven krijgen voor de behandeling van migraine. Toekomstige studies moeten mogelijke sekseverschillen in de voor- en nadelen van geneesmiddelen die op de CGRP en zijn receptor inwerken, beoordelen.
Blokkeren van CGRP
De blokkade van het CGRP-systeem is verkregen door verschillende moleculen: niet-peptide CGRP-antagonisten ook bekend als “gepants” (olcegepant, telcagepant, ubrogepant, atogepant), monoklonale antilichamen tegen CGRP (eptinezumab, fremanezumab, galcanezumab) en monoklonale antilichamen tegen CGRP-receptor (erenumab).
Gepantia hebben in klinische trials hun werkzaamheid bij het verlichten van migraine aangetoond en veroorzaken geen directe vasoconstrictie. Olcegepant moest echter intraveneus worden toegediend vanwege de lage orale biologische beschikbaarheid. Aangemoedigd door de doeltreffendheid van het blokkeren van CGRP voor de behandeling van migraine, werden monoklonale antilichamen ontwikkeld die ofwel CGRP ofwel zijn receptor kunnen blokkeren. CGRP-antilichamen werken trager dan CGRP-receptorantagonisten, wat overeenkomt met het idee van een tragere penetratie in de interstitiële ruimte van het vasculaire gladde spierweefsel. De remming is duidelijk een week na de toediening. Bovendien zouden CGRP-antilichamen CGRP tot 1,5 maand kunnen afvangen.
Korte-termijn effecten van het blokkeren van CGRP
De cardiovasculaire veiligheid van korte-termijn CGRP-blokkade is uitgebreid onderzocht voor zowel CGRP-antagonisten als voor monoklonale antilichamen. In diermodellen hebben verschillende studies, uitgevoerd met niet-peptidische CGRP-R antagonisten (olcegepant), aangetoond dat kortdurende blokkade van CGRP geen effecten heeft op hemodynamische parameters zoals hartslag, bloeddruk, cardiale output, coronaire flow of de ernst van ischemie bij verschillende diersoorten. CGRP-antagonisme is veilig bij gezonde vrijwilligers; een studie toonde aan dat de toediening van telcagepant in supra-therapeutische dosering geen vasoconstrictie veroorzaakte in zowel perifere als centrale vasculaire bedden bij gezonde mannen. Bovendien had dit geneesmiddel geen invloed op de loopband- inspanningstijd bij patiënten met stabiele angina.
Klinische proeven met enkelvoudige doses oraal toegediend telcagepant voor de acute behandeling van migraine toonden een totale afwezigheid van cardiovasculaire bijwerkingen bij migrainepatiënten. Slechts kleine bijwerkingen werden geregistreerd (droge mond, slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid, vermoeidheid).
Omdat de halfwaardetijd van monoklonale antilichamen langer is (21-50 dagen) dan die van niet-peptidische CGRP-antagonisten, heeft de blokkade van CGRP een langere duur. Bij ratten remmen CGRP-blokkerende antilichamen de neurogene vasodilatatie, wat de rol van deze moleculen bij de behandeling van migraine bevestigt, maar er werd geen effect op de hartslag en de arteriële bloeddruk waargenomen. Vergelijkbare resultaten werden verkregen met fremanezumab bij apen, waar het effect van eenmalige of meervoudige (eenmaal per week gedurende 14 weken) injecties op cardiovasculaire parameters werd geëvalueerd. In beide situaties werden geen significante wijzigingen van ECG-parameters, hartfrequentie en systolische bloeddruk waargenomen. In een andere proef werden gezonde vrouwen ouder dan 40 jaar (gemiddelde leeftijd 56 jaar) gedurende 24 weken gecontroleerd na toediening van een eenmalige dosis fremanezumab in verschillende doseringen. Er werden geen veranderingen in ECG-parameters, noch in hartslag of bloeddruk geregistreerd.
Veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens uit klinische onderzoeken zijn bemoedigend voor de anti-CGRP-monoklonale antilichamen voor de behandeling van zowel episodische als chronische migraine. Alle klinische proeven van fase II en fase III die tot dusver voor de vier ontwikkelde monoklonale antilichamen zijn uitgevoerd, hebben geen enkel veiligheidsprobleem met betrekking tot het cardiovasculaire systeem aan het licht gebracht. Er zij op gewezen dat de patiënten die voor klinische proeven werden gerekruteerd jong waren (leeftijd tussen 18-65 jaar, met een gemiddelde van ongeveer 40 jaar), gewoonlijk zonder noemenswaardige cardiovasculaire aandoeningen. Daarom moet specifiek aandacht worden besteed aan het veiligheidsprofiel van deze klasse geneesmiddelen bij patiënten met een hoog risico. Een gerandomiseerde, dubbelblinde placebogecontroleerde studie werd uitgevoerd om het cardiovasculaire effect van erenumab bij patiënten met stabiele angina te bestuderen. De onderzoekers evalueerden in het bijzonder het effect van een dosis van het geneesmiddel (iv infusie van 140 mg) op de inspanningstijd tijdens een loopbandtest. Er was geen afname van de loopbandtest, zodat zij concludeerden dat de remming van de CGRP-receptor de myocardiale ischemie niet verergert. Een belangrijk punt van kritiek op deze studie betreft de geselecteerde populatie, die bestond uit niet-migrainepatiënten; uit gegevens blijkt dat migrainepatiënten een risico lopen op cardiovasculaire gebeurtenissen. De veiligheid van anti-CGRP monoklonale antilichamen bij migrainepatiënten kan dus verschillen van die van de algemene bevolking. Bovendien waren in die studie de meeste patiënten (80%) mannen, terwijl migraine meer voorkomt bij vrouwen. Zoals eerder besproken, beïnvloeden geslachtshormonen de activiteit van CGRP op de vasculaire tonus en vrouwelijke migrainepatiënten lopen een verhoogd risico op myocardinfarcten, waardoor zij mogelijk een specifieke gevoeligheid vertonen voor CGRP-blokkade.
Effecten op lange termijn van het blokkeren van CGRP
Pre-registration trials zijn meestal beperkt tot een maximum van 6 maanden. Gezien de rol van CGRP in de cardiovasculaire fysiologie en in de pathofysiologie, zou dit tijdsbestek niet voldoende kunnen zijn om effecten van blokkade op lange termijn uit te sluiten. Er is slechts één gepubliceerd artikel over een onderzoek van meer dan 6 maanden met anti-CGRP-medicijnen. De tussentijdse analyse na één jaar open-label verlenging van een erenumab trial (EudraCT 2012-005331-90, NCT01952574) onder 383 proefpersonen die gedurende mediaan 575 dagen waren blootgesteld, meldde één geval van overlijden bij een 52-jarige man met reeds bestaande cardiovasculaire risicofactoren (hypertensie, hypercholesterolemie, obesitas, familiaire voorgeschiedenis) en postmortaal bewijs van ernstige coronaire atherosclerose en het gebruik van sympathomimetica. Een geval van voorbijgaande, door oefening veroorzaakte myocardischemie tijdens een loopbandtest werd beïnvloed door sumatriptan-inname 4 uur voor het voorval. Gezien de aanwezigheid van verstorende factoren is het mogelijk dat deze bijwerkingen geen verband houden met de behandeling. Een beperking van de studie is echter het ontbreken van een placebogroep, waardoor het moeilijk is om spontaan optredende bijwerkingen te onderscheiden van bijwerkingen die te wijten zijn aan erenumab.
In alle gepubliceerde korte- en langetermijnstudies hebben onderzoekers geen hypertensief effect van anti-CGRP-medicijnen waargenomen, noch werden er negatieve effecten waargenomen met betrekking tot de ontwikkeling of verergering van hartfalen, hoewel dit laatste punt niet specifiek werd behandeld, er geen specifieke monitoring was, en het niet duidelijk is of er patiënten met hartfalen werden behandeld. Bovendien is het tijdsbestek misschien te kort om een klinisch effect van orgaanremodellering waar te nemen.
Wat het cerebrovasculaire risico van anti-CGRP-medicijnen betreft, zijn uit alle tot dusver afgeronde proeven geen veiligheidsproblemen naar voren gekomen.