Redenen voor elektrische stimulatie van de carotis baroreflex voor hypertensie therapie
Klinische studies uitgevoerd in de jaren zestig weerlegden het concept dat centrale resetting een belangrijk mechanisme is dat de onderdrukking van sympatische activiteit vermindert tijdens chronische verhogingen van de arteriële druk. Tijdens dit decennium werden verschillende medische apparaten ontworpen om de carotisbaroreflex te activeren door elektrische stimulatie van baroreceptor afferenten met de bedoeling om de arteriële druk te verlagen bij patiënten met ernstige hypertensie van wie de bloeddruk onvoldoende onder controle was met medicatie (Schwartz et al., 1967; Tuckman et al., 1968; Lohmeier et al., 2005a). Hoewel de bevindingen van deze vroege studies niet de vereiste nauwkeurigheid hadden van de huidige klinische studies, suggereerden zij dat langdurige elektrische stimulatie van de carotisbaroreflex de ernst van hypertensie chronisch zou kunnen verminderen. Ondanks deze bemoedigende bevindingen werd deze benadering voor de behandeling van hypertensie opgegeven omdat de technologie te onnauwkeurig was om betrouwbare langdurige baroreflexactivering en chronische antihypertensieve reacties te bereiken, in het bijzonder bij afwezigheid van bijwerkingen, waaronder externe spier- en zenuwstimulatie, pijn en dysfonie. Bovendien was dit ook een tijdstip waarop verschillende nieuwe antihypertensiva beschikbaar kwamen voor clinici voor de behandeling van hypertensie.
Sinds deze vroege studies meer dan 50 jaar geleden, is een veelheid van geneesmiddelenklassen met verschillende werkingen ontwikkeld voor de behandeling van hypertensie. Gezien het bewezen succes van farmacologische therapie in het verlagen van de bloeddruk en het verminderen van de bijbehorende nadelige cardiovasculaire effecten van hypertensie, lijkt het onlogisch dat er een heropleving is van de interesse in carotisbaroreflexactivering voor de behandeling van hypertensie. In dit opzicht hebben drie factoren de impuls gegeven om verder te gaan met de huidige klinische trials die gebruik maken van carotisbaroreflexactivering voor de behandeling van hypertensie. Ten eerste, ondanks de beschikbaarheid van farmacologische therapieën, blijft het percentage patiënten dat een adequate bloeddrukcontrole bereikt onaanvaardbaar laag (Chobanian et al., 2003; Calhoun et al., 2008). Hoewel het niet bereiken van adequate bloeddrukcontrole grotendeels kan worden verklaard door een te laag gebruik van adequate medicamenteuze therapie en het niet therapietrouw zijn van de patiënt, is bij sommige patiënten de bloeddruk nog steeds niet onder controle te krijgen ondanks het volgen van optimale medicamenteuze schema’s. Deze patiënten hebben resistente hypertensie (Chobanian et al., 2003; Kaplan, 2005; Calhoun et al., 2008). Hoewel verschillende definities zijn gebruikt, heeft een recente verklaring van de American Heart Association resistente hypertensie als volgt gedefinieerd: “bloeddruk die boven het doel blijft ondanks het gelijktijdig gebruik van 3 antihypertensiva van verschillende medicijnklassen”. “Idealiter zou een van de 3 middelen een diureticum moeten zijn en zouden alle middelen in optimale doseringen moeten worden voorgeschreven (Calhoun et al., 2008).” Hoewel de werkelijke prevalentie van resistente hypertensie onbekend is, is het niet ongewoon. In een recente studie van een groot cohort (68 045 personen) van behandelde hypertensiepatiënten uit een Spaans Ambulatory Blood Pressure Monitoring Registry, werd ~ 8% van de patiënten geclassificeerd als patiënten met echte resistente hypertensie na het elimineren van de personen met het “witte-jassen-effect” (De la Sierra et al., 2011). Dit is vergelijkbaar met de huidige beste schatting van een prevalentie van resistente hypertensie van 9% in de VS (Persell, 2011). Er is bij deze patiënten dus behoefte aan een nieuwe behandelingsoptie voor het verlagen van de bloeddruk, zoals baroreflexactivering.
Ten tweede zouden de huidige klinische trials die de werkzaamheid en veiligheid van baroreflexactiveringstherapie (BAT) voor de behandeling van resistente hypertensie evalueren, niet mogelijk zijn geweest zonder de ontwikkeling van moderne apparaattechnologie voor baroreflexactivering. Zoals eerder in meer detail besproken (Lohmeier et al., 2005a), heeft deze moderne technologie de technische beperkingen overwonnen die zich voordeden in vroege klinische studies waarbij gebruik werd gemaakt van elektrische stimulatie van de carotisbaroreflex. Met de huidige aanpak voor activering van de baroreflex door het Rheos systeem (CVRx, Inc.), worden de stimulerende elektroden geïmplanteerd in de perivasculaire ruimte rond elke sinus carotis en niet rond de sinus carotis zenuw, zoals in sommige van de vroege studies. Dit elimineert in wezen de mogelijkheid van schade aan de nervus carotis sinus en de waarschijnlijkheid van activering van carotis lichaam chemoreceptor afferenten die, samen met de baroreceptor vezels, aanwezig zijn in de nervus carotis sinus. Door de toename van de sympathische activiteit en de ademhalingsfrequentie zou activering van chemoreceptor afferenten de therapeutische werkzaamheid van baroreflexactivering beperken en de interpretatie van baroreflexresponsen in de war sturen. Bovendien, de problemen gemeld in de vroege studies met betrekking tot externe zenuw-en spierstimulatie zijn opgelost door technologische vooruitgang in elektrode ontwerp dat gelokaliseerde stimulatie van carotis baroreceptoren mogelijk te maken. Een andere beperking in de vroege studies was het onvermogen om consistente individuele controle van het niveau en de kenmerken van baroreflex activering te bereiken, omdat de elektrische stroomtoevoer naar de elektroden ofwel intern gefixeerd was of externe controle onbetrouwbaar was. Met het huidige Rheos systeem is de intern implanteerbare, miniatuur pulsgenerator volledig extern programmeerbaar door middel van radiofrequente controle. Dit maakt gecontroleerde stroomlevering gedurende de dag mogelijk, inclusief de mogelijkheid van aangepaste dag-nacht patronen van baroreflex activering. Een andere wenselijke eigenschap van het Rheos systeem is dat de bloeddrukreacties dosis-afhankelijk zijn en gemakkelijk te controleren. Ten slotte, door de aard van het implantaat, garandeert deze apparaat-gebaseerde benadering voor antihypertensieve therapie de therapietrouw van de patiënt.
Ten derde, recente lange termijn experimentele studies uitgevoerd in chronisch geïnstrumenteerde dieren hebben een sterke fysiologische onderbouwing gegeven voor het voortzetten van de huidige klinische studies om de werkzaamheid van baroreflex activering voor hypertensie therapie te evalueren (Lohmeier et al., 2000, 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). Tot het einde van de 20e eeuw was het dogma, voornamelijk gebaseerd op acute studies, dat de baroreflex onbelangrijk is in de langetermijncontrole van de arteriële druk omdat hij zich volledig reset naar het heersende niveau van arteriële druk (Cowley, 1992). Rond de eeuwwisseling werden echter een aantal experimentele waarnemingen gedaan bij chronisch geïnstrumenteerde dieren die dit paradigma in twijfel trokken. Het meest significant is dat deze studies een langdurige baroreflex-gemedieerde onderdrukking van renale sympathische zenuwactiviteit (RSNA) en daarmee gepaard gaande toename van renale excretiefunctie in experimentele modellen van hypertensie aantoonden (Carroll et al., 1984; Lohmeier et al., 2000, 2005c; Barrett et al., 2005; Malpas, 2010). Zoals hieronder besproken, zijn dergelijke aanhoudende neuraal gemedieerde toenames in de nieruitscheidingsfunctie consistent met de hypothese dat de natuurlijke activering van de baroreflex een lange termijn compensatiemechanisme is dat de ernst van hypertensie vermindert. Tenslotte, en van groter belang voor de BBT kwestie, hebben verschillende preklinische studies met het Rheos systeem indrukwekkende lange termijn verlagingen van de arteriële druk aangetoond tijdens langdurige activering van de baroreflex (Lohmeier et al., 2004, 2005b, 2007a, b, 2009, 2010). De resultaten van recente klinische studies en de experimentele studies die voorafgingen aan en werden uitgebreid tijdens de klinische studies, worden hieronder besproken. De experimentele studies zijn vooral belangrijk omdat ze inzicht verschaffen in de fundamentele mechanismen die niet alleen de chronische bloeddrukverlagende effecten van baroreflexactivering mediëren, maar ook de cardiovasculaire reacties op onderdrukking van de centrale sympathische uitstroom in het algemeen. Verder zijn deze studies waardevol voor het identificeren van die patiënten met resistente hypertensie die de grootste kans hebben om baat te hebben bij BAT, doordat ze de omstandigheden ophelderen waarin optimale bloeddrukresponsen op BAT kunnen worden bereikt.