De prevalentie van meticillineresistente Staphyloccocus aureus (MRSA) als ziekteverwekker in ziekenhuizen en andere gemeenschapsomgevingen onderstreept het belang van de uitroeiing van deze infectie.1 Aangezien MRSA niet vatbaar is voor algemeen gebruikte antibiotica, wordt gezocht naar alternatieve antimicrobiële middelen voor de uitroeiing ervan. Een van de aandachtsgebieden is het gebruik van tea tree olie, waarvan studies hebben aangetoond dat het effectief infecties van geneesmiddelresistente bacteriën, waaronder MRSA, kan behandelen.2
Inleiding
Staphyloccocus aureus, beter bekend als stafylokok of MRSA, is een Gram-positieve coccusvormige anaërobe bacterie, afgebeeld in figuur 1.1 MRSA is een type stafylokokbacterie dat resistent is tegen beta-lactam antibiotica, zoals penicilline, amoxicilline, oxacilline en methicilline. MRSA wordt ook resistent tegen mupirocine, het huidige standaardantibioticum dat bij de behandeling van MRSA-infecties wordt gebruikt.3. MRSA koloniseert vaak op de huid of neusgaten van gezonde personen en is op deze plaatsen relatief onschadelijk.1 Als S. aureus het lichaam binnendringt (b.v. wonden, snijwonden), kan het infecties veroorzaken. In dergelijke gevallen kan de MRSA-infectie variëren van mild (b.v. puistjes) tot levensbedreigend (b.v. infectie van de bloedbaan, gewrichten of botten).1 MRSA wordt verspreid door contact en wordt het vaakst opgelopen in een openbare omgeving, namelijk ziekenhuizen.
Tea tree oil (TTO) is de essentiële olie die door stoomdestillatie wordt verkregen uit de inheemse Australische plant Melaleuca alternifolia. Tea tree-olie wordt al eeuwenlang gebruikt als uitwendig antisepticum. TTO zou antibacteriële, schimmelwerende, antivirale en ontstekingsremmende eigenschappen hebben bij uitwendig gebruik.4 TTO is te vinden als additief in schoonheids- en gezondheidsproducten, waaronder shampoo, zeep en neusspray. Hoewel historische anekdotes de geneeskrachtige eigenschappen van TTO bevestigen, zijn er weinig klinische studies uitgevoerd om deze beweringen te staven. Klinische studies, hoe weinig ook, geven aan dat tea tree olie de huidinfectie veroorzaakt door MRSA kan behandelen.4 De anti-microbiële eigenschappen van tea tree olie worden toegeschreven aan het behoren tot een klasse van chemische stoffen bekend als terpenen, specifiek terpinen-4-ol.4 De bacteriedodende effecten van tea tree olie maken dit plantenextract een plausibele toevoeging of supplement aan een MRSA-behandelplan.
Tea Tree Oil Composition and Chemistry
Commercieel verkrijgbare TTO is een samenstelling van bijna 100 chemische verbindingen die met gaschromatografie-massaspectrometrie zijn bepaald.5 TTO bestaat voornamelijk uit een klasse van chemische stoffen die monoterpenen worden genoemd. Typisch zijn monoterpenen vluchtige, aromatische koolwaterstoffen die lipofiel zijn, wat betekent dat ze kunnen oplossen in vetten of lipiden.4
Terpinen-4-ol, afgebeeld in figuur 2, is de specifieke monoterpene verbinding die in de eerste plaats verantwoordelijk wordt geacht voor de antimicrobiële activiteit van TTO. Aan deze koolwaterstofverbinding is een alcoholgroep verbonden op de vierde koolstof. Zoals alle monoterpenen heeft terpinen-4-ol door zijn hoofdzakelijk koolwaterstofstructuur lipofiele eigenschappen.4 Onderzoekers beweren dat de lipofiele aard van monoterpenen bijdraagt tot de antimicrobiële activiteit, hoewel de precieze details van het antimicrobiële mechanisme momenteel nog niet bekend zijn.4 Andere monoterpeenverbindingen in TTO zijn 1,8-cineol, terpinolene en α-terpineol, waarvan de medicinale eigenschappen ook worden onderzocht.4
TTO-samenstelling is in de handel verkrijgbaar in verschillende chemotypen. Het meest voorkomende chemotype is het terpinen-4-ol chemotype, waarbij terpinen-4-ol 30 tot 40% van de in de handel verkrijgbare TTO uitmaakt.4 Een relatief hoge samenstelling terpinen-4-ol komt vaker voor in de commerciële productie vanwege het aangetoonde brede spectrum aan biologische activiteiten. 4,5
Antimicrobiële activiteit: Cytoplasmic Membrane Damage
Het doelwit van de antimicrobiële activiteit van TTO, en de voornaamste reden voor de laboratorium- en klinische effectiviteit ervan, is naar verluidt het cytoplasmamembraan van MRSA. Het bacteriële celmembraan scheidt fysisch het interne milieu van de cel van het externe milieu. Het is selectief doorlaatbaar voor organische moleculen en ionen. Als zodanig regelt het de beweging van water en andere stoffen in en uit de cel.6 Als de permeabiliteit van het membraan wordt aangetast, wordt de barrière tussen het interne en externe milieu verzwakt. Vreemd materiaal zou dan gemakkelijker de cel kunnen binnendringen, terwijl cytoplasmatisch materiaal de cel gemakkelijker zou kunnen verlaten (zie figuur 3).7,2
Gebaseerd op de lipofiliteit van het terpinen-4-ol molecuul en andere TTO-componenten, hebben onderzoekers voorgesteld dat TTO zich kan nestelen in de lipiderijke biologische membranen en deze kan beschadigen.4 Studies die de membraanintegriteit na TTO-behandeling onderzochten, wijzen uit dat de etherische olie de vitale functie van het biologische membraan verstoort 7,2
Een in vitro (d.w.z. laboratorium) studie van Cox et al. toonde aan dat TTO-behandeling de membraanpermeabiliteit van MRSA verstoorde, waardoor propidiumjodide, een lichaamsvreemde stof, de cel kon binnendringen en kaliumionen, die deel uitmaken van het cytoplasmatisch materiaal, de cel konden verlaten.7 Een andere in vitro studie toonde aan dat met TTO behandelde MRSA een verhoogde gevoeligheid had voor natriumchloride (NaCl), een celtoxine.2 Op grond van dit bewijsmateriaal geloofden onderzoekers dat TTO het celmembraan veranderde.
Het verlies van intracellulair materiaal en het onvermogen om de osmotische regulatie te handhaven is consistent met een werkingsmechanisme waarbij het verlies van membraanintegriteit een rol speelt. Ondanks bewijs van cytoplasmatische membraanschade, is het moleculaire mechanisme van deze aantasting nog onbekend en verdient verder onderzoek.4
Behandeling en effectiviteit
Pogingen om de therapeutische eigenschappen van tea tree olie (TTO) te valideren hebben in vitro en klinische studies opgeleverd die aantonen dat TTO behandeling respectievelijk MRSA infectie uitroeit en vermindert. Terwijl TTO in vitro en klinische doeltreffendheid vertoont, is niet aangetoond dat TTO aanvankelijke MRSA kolonisatie voorkomt. Verschillende studies die hieronder worden beschreven en in figuur 4 worden geïllustreerd, ondersteunen de bewering van traditionele genezers dat TTO een effectief antimicrobieel middel is.
In vitro doeltreffendheid
De werkzaamheid van tea tree oil (TTO) tegen MRSA is aangetoond in laboratoriumstudies met behulp van gekweekte S. aureus monsters. Een in vitro studie door May et al. toonde aan dat 99,9% van het MRSA isolaat binnen 4 uur door TTO werd gedood en dat alles was uitgeroeid na 6 uur continue blootstelling aan 5% TTO.8 Deze resultaten suggereren dat de antimicrobiële eigenschappen van TTO dit een goed middel maken om MRSA te bestrijden en de overdracht ervan onder mensen te verminderen.
Klinische werkzaamheid
De doeltreffendheid van TTO bij het uitroeien van MRSA-culturen in vitro leidde tot klinische tests met menselijke patiënten met behulp van met TTO verrijkte producten. TTO kan vanwege zijn antimicrobiële eigenschappen aan commerciële producten worden toegevoegd, zoals bodywash, huidcrème en neuszalf. De klinische doeltreffendheid van TTO body wash en crèmes als een dekolonisatiemiddel voor MRSA is ondersteund door Caelli et al. en Dryden et al..9, 3 Beide onderzoekers vonden dat TTO behandeling even doeltreffend is als de standaard behandelingsregime, wat erop wijst dat TTO behandeling een MRSA uitroeiingsregime kan verbeteren.
Caelli et al. stelden klinisch vast dat de TTO-behandeling even doeltreffend was als de standaard medische behandeling tegen MRSA.9 Caelli vergeleek de doeltreffendheid van de TTO-behandeling met die van standaardbehandelingen tegen MRSA, zoals gemeten door MRSA-concentraties na de behandeling op de huid en in de neus van menselijke patiënten.9 Vergeleken met de standaardbehandeling verminderde of verdelgde de topische behandeling met tea tree olie de MRSA-infectie bij meer proefpersonen. Ondanks deze optimistische bevinding, verhinderde de kleine steekproefgrootte dat dit resultaat statistisch significant was. Bijgevolg concludeerde Caelli dat de TTO-behandeling een gelijkaardig effect had als de standaard medische behandeling bij het uitroeien van MRSA 5
In een gelijkaardige studie vonden Dryden et al. dat TTO MRSA-gerelateerde huidinfecties beter opruimde dan de standaard medische behandeling.3 Uit de klinische studie van Dryden bleek dat de dagelijkse toepassing van 5% TTO lichaamsreiniging en 10% TTO crème effectiever was dan de standaard behandeling bij het opruimen van huidlaesies geassocieerd met MRSA infectie.3 Hoewel onderzoek de effectiviteit van TTO tegen MRSA suggereert, zouden meer klinische studies moeten worden uitgevoerd om de effecten van TTO op MRSA patiënten volledig te kunnen beoordelen. Uit deze experimenten werd TTO voldoende effectief, veilig en goed verdragen geacht om als onderdeel van een MRSA-uitroeiingsregime te worden beschouwd.3
Toxiciteit op de huid
Ondanks het karakteriseren van de antimicrobiële eigenschappen van TTO, hebben onderzoekers niet veel werk verricht naar de veiligheid en toxiciteit van het topisch gebruik van TTO. De reden voor het voortgezette topische gebruik van TTO berust hoofdzakelijk op anekdotisch bewijs van het veilige gebruik bij lage concentraties.4 Er zijn geen menselijke sterfgevallen als gevolg van blootstelling aan TTO gerapporteerd.4 Hoewel er weinig substantiële wetenschappelijke studies over de veiligheid van TTO zijn, kan TTO irriterende of allergische reacties veroorzaken wanneer het op de huid wordt aangebracht.4 Er zouden meer concrete bewijzen voor de toxiciteit van TTO nodig zijn om de optimale concentratie voor een veilig gebruik te kunnen bepalen.
Vermoeden van antibioticaresistentie na blootstelling aan TTO
De beschikbare vormen van TTO variëren van zuivere olie tot detailhandelsproducten voor persoonlijke gezondheidszorg, thuiszorg en verzorging van huisdieren.10 Commerciële TTO-preparaten, die in de concentraties van de bestanddelen kunnen variëren, bieden gebruikers meer mogelijkheden om TTO in ondoeltreffende concentraties toe te passen. Het toenemende gebruik van TTO houdt ook in dat een verscheidenheid van microben in contact komt met subletale TTO-concentraties.10 Er bestaat bezorgdheid dat blootstelling van MRSA aan subletale TTO-concentraties kan leiden tot verminderde antibioticagevoeligheid (d.w.z. verhoogde antibioticaresistentie). 11
TTO-Induced Antibiotic Resistance is Unlikely
Of blootstelling aan TTO de gevoeligheid voor antibiotica bij MRSA vermindert, blijft een onderwerp van onderzoek. Bewijzen voor beide kanten van dit debat zijn geleverd door McMahon et al en Thomsen et al.12,13 Beide onderzoekers gebruikten een vergelijkbare experimentele opzet: zij onderzochten de veranderingen in de minimaal remmende concentraties (MIC) van verschillende antibiotica voor en nadat MRSA gedurende 72 uur met tea tree olie was geïnoculeerd. 12,13 In het belangrijkste onderzoek van McMahon werd gemeld dat gewenning van MRSA-isolaten aan een subletale concentratie van TTO de resistentie van MRSA tegen antibiotica verhoogde.12 In een poging om de bevindingen van McMahon te repliceren, vond Thomsen in plaats daarvan dat gewenning van MRSA-isolaten aan een subletale concentratie van TTO de antibioticaresistentie van MRSA niet verhoogde.13 Hoewel de bevindingen van McMahon niet konden worden bevestigd, gaf hun belangrijke studie aanleiding tot een aantal verdere studies over de mogelijkheid van door MRSA veroorzaakte antibioticaresistentie.
Verder onderzoek meldt dat het onwaarschijnlijk is dat TTO antibioticaresistentie induceert. Een studie van Hammer et al. ondersteunde Thomsen’s idee dat blootstelling aan subletale niveaus van tea tree olie geen verband hield met de ontwikkeling van antibioticaresistentie.14 Hammer beweerde ook dat aangezien monoterpenen zich richten op de “structuur, functie en integriteit van microbiële membranen, het onwaarschijnlijk lijkt dat echte resistentie zal ontstaan” door TTO-gebruik.14
Implicaties van TTO-geïnduceerde antibioticaresistentie
Gezien de nog niet onderzochte klinische betekenis van TTO-geïnduceerde antibioticaresistentie, blijft de discussie over TTO-geïnduceerde antibioticaresistentie relevant.12 Als blijkt dat TTO van invloed is op de gevoeligheid voor antibiotica, kunnen de TTO-concentraties in detailhandelsproducten worden verhoogd, zodat er minder blootstelling is aan subletale TTO-concentraties.12 Dit kan worden bereikt door wetgeving of regulering van de TTO-formulering.
Conclusie
Het ontdekken van alternatieve therapie voor de behandeling van MRSA is zeer belangrijk nu antibioticaresistentie steeds meer voorkomt. De toenemende resistentie van MRSA tegen mupirocin, het primaire antibioticum in standaard MRSA-uitroeiingsbehandelingen, is door Dryden opgemerkt.3 Aangezien TTO weinig tekenen vertoont van het induceren van antibioticumgevoeligheid in MRSA bij behandeling, is een alternatieve behandeling het gebruik van tea tree olie als antimicrobieel middel.13
De toepassing van een TTO-regime is vergelijkbaar met standaard MRSA-behandeling bij het uitroeien van MRSA.9,3 Het gerapporteerde mechanisme voor de bactericide werking van TTO is beschadiging van het cytoplasmamembraan, waardoor het membraan meer doorlaatbaar wordt voor stoffen, zoals water.2 Verminderde osmoregulatie kan leiden tot cellysis.2
Huidig onderzoek richt zich op het werkingsmechanisme van TTO, de veiligheid en het effect op de gevoeligheid voor antibiotica. Hoewel wordt aangenomen dat cytoplasmamembraanschade het belangrijkste bacteriedodende effect is, is het mechanisme nog grotendeels onontgonnen. Ander onderzoek bestudeert de cytotoxische effecten van commerciële tea tree olie wanneer die plaatselijk op de menselijke huid wordt aangebracht.15 Dergelijk onderzoek zou de veiligheid van regelmatige toepassing van TTO kunnen bepalen en hopelijk ook de optimale sterkte van TTO voor farmaceutische formulering.
1. MRSA-infectie. Website van de National Health Service (NHS). Laatst herzien op 23/09/2011. Geraadpleegd op 21/03/2013.
2. Carson, C. F., Mee, B. J., Riley, T. V. Werkingsmechanisme van Melaleuca alternifolia (tea tree) olie op Staphylococcus aureus bepaald door tijd-dood, lysis, lekkage, en zouttolerantie assays en elektronenmicroscopie. Antimicrob. Agents Chemother. 46, 1914-1920. (2002)
3. Dryden, M. S., Dailly, S., Crouch, M. A randomized, controlled trial of tea tree topical preparations versus a standard topical regimen for the clearance of MRSA colonization. J. Hosp. Infect. 56, 283-286 (2004)
4. Carson, C. F., Hammer, K. A., Riley, T. V. Malalueca alternifolia (tea tree) oil: a review of antimicrobial and other medicinal properties. Klin. Microbiol. Rev. 19, 50-62 (2006)
5. Brophy, J. J., N. W. Davies, I. A. Southwell, I. A. Stiff, and L. R. Williams. Gas chromatographic quality control for oil of Melaleuca terpinen-4-ol type (Australian tea tree). J. Agric. Food Chem. 37, 1330-1335 (1989)
6. Todar, K. “Structure and function of bacterial cells” Online Textbook of Bacteriology. 2012 Gepubliceerd. 15/04/2013 Accessed.
7. Cox, S. D., Mann, C. M., Markham, J. L., Bell, H. C., Gustafson, J. E., Warmington, J. R., Wyllie, S. G. The mode of antimicrobial action of the essential oil of Melaleuca alternifolia (tea tree oil). J. Applied Microbiol. 88, 170-175 (2000).
8. May, J., Chan, C. H., King, A., Williams, L., French, G. L. Time kill studies of tea tree oils on clinical isolates. J. Antimicrob. Chemo. 45, 639-643 (2000)
9. Caelli, M., Porteous, J., Carson, C. F., Heller, R., Riley, T. V. Tea tree oil as an alternative topical decolonization agent for methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J. Hosp. Infect. 46, 236-237 (2000)
10. “Tea tree oil” American Cancer Society Web site. 28/11/2008 Herzien. 16/04/2013 Geraadpleegd.
11. Gilbert, P., McBain A. J. Potential impact of increased use of biocides in consumer products on prevalence of antibiotic resistance. Clin. Microbiol. Rev. 16, 189-208 (2003)
12. McMahon, M. A. S., Blair, I. S., Moore, J. E., McDowell, D. A. Gewenning aan subletale concentraties van tea tree olie (Melaleuca alternifolia) is geassocieerd met verminderde gevoeligheid voor antibiotica bij menselijke pathogenen. J. Antimicrob. Chemother. 59, 125-127. (2007)
13. Thomsen, N. A., Hammer, K. A., Riley, T. V. Belkum, A. V., Carson, C. F. Effect of habituation to tea tree (Melaleuca alternifolia) oil on the subsequent susceptibility of Staphylococcus spp. to antimicrobials, triclosan, tea tree oil, terpinen-4-ol and carvacrol. Int. J. Antimicrob. Agents. 41, 343-351. (2013)
14. Hammer, K. A., Carson, C. F., Riley, T. V. Effecten van Malaleuca alternifolia (Tea Tree) etherische olie en de belangrijkste monoterpeencomponent terpinen-4-ol op de ontwikkeling van single- en multistep antibioticaresistentie en antimicrobiële gevoeligheid. Antimicrob. Agents Chemother. 56, 909-915 (2012)
15. Loughlin, R., Gilman, B. F., McCarron, P. A., Tunney, M. M. Comparison of the cidal activity of tea tree oil and terpinen-4-ol against clinical bacterial skin isolates and human fibroblast cells. Letters Applied Microb. 48, 428-433 (2008)
[Bewerkt door Karen Leung, een student van Nora Sullivan in BIOL187S (Microbial Life) in The Keck Science Department van de Claremont Colleges voorjaar 2013.