Zowel remmende postsynaptische potentialen (IPSP’s) als exciterende postsynaptische potentialen (EPSP’s) worden opgeteld in de axonheuvel en zodra een activeringsdrempel wordt overschreden, plant een actiepotentiaal zich voort door de rest van het axon (en “achterwaarts” naar de dendrieten, zoals te zien is bij neurale backpropagatie). De activering is het gevolg van positieve terugkoppeling tussen zeer drukke spanningsgevoelige natriumkanalen, die in de kritische dichtheid aanwezig zijn in de axonheuvel (en de knopen van ranvier), maar niet in het soma.
In rusttoestand is een neuron gepolariseerd, met zijn binnenkant op ongeveer -70 mV ten opzichte van zijn omgeving. Wanneer een exciterende neurotransmitter wordt vrijgemaakt door het presynaptische neuron en bindt aan de postsynaptische dendritische stekels, openen ligand-geactiveerde ionenkanalen, waardoor natriumionen de cel kunnen binnendringen. Hierdoor kan het postsynaptische membraan gedepolariseerd (minder negatief) worden. Deze depolarisatie zal zich in de richting van de axonheuvel verplaatsen en exponentieel afnemen met de tijd en de afstand. Als er in korte tijd meerdere van dergelijke gebeurtenissen plaatsvinden, kan de axonheuvel voldoende gedepolariseerd raken om de spanningsgevoelige natriumkanalen te openen. Dit initieert een actiepotentiaal dat zich vervolgens langs het axon voortplant.
Naarmate natrium de cel binnenkomt, wordt de celmembraanpotentiaal positiever, waardoor nog meer natriumkanalen in het membraan worden geactiveerd. De natrium-instroom haalt uiteindelijk de kalium-uitstroom in (via de twee-pore-domein kaliumkanalen of lekkanalen, waardoor een positieve terugkoppelingslus (stijgende fase) wordt geïnitieerd. Rond +40 mV beginnen de spanningsafhankelijke natriumkanalen zich te sluiten (piekfase) en beginnen de spanningsafhankelijke kaliumkanalen zich te openen, waardoor kalium langs de elektrochemische gradiënt naar beneden en uit de cel wordt gebracht (dalende fase).
De kaliumkanalen reageren vertraagd op de membraanrepolarisatie, en zelfs nadat de rustpotentiaal is bereikt, blijft een deel van het kalium naar buiten stromen, hetgeen resulteert in een intracellulaire vloeistof die negatiever is dan de rustpotentiaal, en gedurende welke geen actiepotentiaal kan beginnen (undershoot-fase/refractaire periode). Deze undershoot-fase zorgt ervoor dat de actiepotentiaal zich langs het axon voortplant en niet terug omhoog.
Als deze initiële actiepotentiaal eenmaal is geïnitieerd, voornamelijk bij de axonheuvel, plant deze zich voort langs de lengte van het axon. Onder normale omstandigheden zou de actiepotentiaal zeer snel afzwakken als gevolg van de poreuze aard van het celmembraan. Om een snellere en efficiëntere voortplanting van actiepotentialen te verzekeren, wordt het axon gemyeliniseerd. Myeline, een derivaat van cholesterol, fungeert als een isolerende mantel en zorgt ervoor dat het signaal niet kan ontsnappen via de ionen- of lekkanalen. Er zijn echter openingen in de isolatie (knooppunten van ranvier), die de signaalsterkte verhogen. Wanneer de actiepotentiaal een knoop van Ranvier bereikt, depolariseert deze het celmembraan. Wanneer het celmembraan gedepolariseerd is, gaan de spanningsafhankelijke natriumkanalen open en stroomt natrium naar binnen, waardoor een nieuwe actiepotentiaal wordt geactiveerd.