Argatroban 1 mg/ml oplossing voor infusie.

Initiële dosering

De behandeling met Argatroban dient te worden gestart onder begeleiding van een arts met ervaring op het gebied van stollingsstoornissen.

De initiële dosering bij volwassen patiënten zonder leverfunctiestoornis bij HIT type II is 2 microgram/kg/min, toegediend als een continue infusie (zie Wijze van toediening). Voordat Argatroban wordt toegediend, moet de heparinetherapie worden gestaakt en moet een uitgangswaarde voor de aPTT worden verkregen.

Pediatrische populatie

De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.2, maar er kan geen aanbeveling over een posologie worden gedaan.

Standaardaanbevelingen

Monitoring:

In het algemeen wordt de therapie met Argatroban gemonitord met behulp van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT).

Tests van antistollingseffecten (waaronder de aPTT) bereiken steady-state niveaus gewoonlijk binnen 1-3 uur na aanvang van Argatroban.

Het doelbereik voor steady-state aPTT is 1,5-3,0 maal de aanvankelijke uitgangswaarde, maar niet meer dan 100 seconden.

Dosisaanpassing kan nodig zijn om de beoogde aPTT te bereiken (zie Dosisaanpassingen). De aPTT moet twee uur na de start van de infusie worden gecontroleerd om te bevestigen dat de aPTT binnen het gewenste therapeutische bereik ligt. Daarna moet de aPTT ten minste eenmaal per dag worden gecontroleerd.

Dosisaanpassingen:

Na de initiële dosis Argatroban kan de dosis worden aangepast op basis van het klinische beloop totdat de steady-state aPTT binnen het gewenste therapeutische bereik ligt (1,5 tot 3,0 maal de initiële uitgangswaarde, maar niet meer dan 100 seconden). In geval van een verhoogde aPTT (meer dan 3 maal de uitgangswaarde of 100 seconden) dient de infusie te worden gestaakt totdat de aPTT binnen het gewenste bereik van 1,5 tot 3 maal de uitgangswaarde ligt (gewoonlijk binnen 2 uur na het staken van de infusie), en dient de infusie te worden hervat op de helft van de eerdere infusiesnelheid. De aPTT moet na 2 uur opnieuw worden gecontroleerd.

De aanbevolen maximale dosis is 10 microgram/kg/min. De aanbevolen maximale behandelingsduur is 14 dagen, hoewel er beperkte klinische ervaring is met toediening gedurende langere perioden (zie rubriek 5.1).

Toedieningswijze

Argatroban wordt geleverd als een gebruiksklare oplossing voor infusie met een concentratie van 1 mg/ml (50 mg/50 ml), het hoeft niet verdund te worden voor gebruik.

Standaard infusiesnelheden voor de aanbevolen aanvangsdosering van 2 microgram/kg/min (1 mg/ml eindconcentratie) worden in onderstaande tabel weergegeven. De standaardinfusiesnelheden voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Class B), na hartchirurgie en ernstig zieke patiënten met een startinfusiesnelheid van 0.5 microgram/kg/min zijn eveneens in onderstaande tabel opgenomen:

Aanvullende informatie over speciale bevolkingsgroepen:

Bejaarde patiënten

De standaardaanbevelingen voor de aanvangsdosering voor gebruik bij volwassenen zijn van toepassing op bejaarde patiënten.

Kinderen en adolescenten (<18 jaar)

Er zijn beperkte gegevens van een prospectief klinisch onderzoek bij 18 kinderen (neonaten tot 16 jaar) en gepubliceerde gegevens beschikbaar. De veilige en effectieve dosis of het effectieve doelbereik voor aPTT of geactiveerde stollingstijd (ACT) van argatroban is niet duidelijk vastgesteld bij deze patiëntenpopulatie (zie rubriek 5.1 en 5.2).

Nierfunctiestoornis

De standaardaanbevelingen voor de aanvangsdosering voor gebruik bij volwassenen zijn van toepassing op patiënten met nierfunctiestoornis (zie rubriek 5.2).

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van argatroban bij hemodialyse. Op basis van de gegevens zou de therapie kunnen worden gestart met een initiële bolus (250 microgram/kg) gevolgd door een continue infusie van 2 microgram/kg/min. De infusie wordt 1 uur voor het einde van de procedure gestopt. Het beoogde ACT-bereik is 170-230 seconden (gemeten met het Haemotec-apparaat).

Bij patiënten die al met Argatroban worden behandeld, is geen bolusdosis nodig.

Argatroban klaring door high flux membranen die tijdens hemodialyse en continue venoveneuze hemofiltratie worden gebruikt, was klinisch onbeduidend.

Hepatische stoornis

Voor patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse B) wordt een aanvangsdosis van 0,5 microgram/kg/min aanbevolen (zie rubriek 4.4 en rubriek 5.2). De aPTT moet nauwkeurig worden gecontroleerd en de dosering moet worden aangepast zoals klinisch geïndiceerd. Argatroban is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie.

Patiënten met HIT type II na hartchirurgie en ernstig zieke patiënten

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van argatroban bij patiënten met HIT type II na hartchirurgie en ernstig zieke patiënten / intensive care unit (ICU) patiënten met (meervoudig) orgaansysteemfalen. Op basis van de gegevens zou de therapie kunnen worden gestart met een startinfusiesnelheid van 0,5 microgram/kg/min (maximaal 10 microgram/kg/min) en aangepast aan het beoogde aPTT-bereik van 1,5-3,0 maal de uitgangswaarde (niet meer dan 100 seconden).

In ernstig zieke/ICU-patiënten met ernstig (meervoudig) orgaanfalen (zoals beoordeeld met SOFA-II APACHE-II of vergelijkbare scores) wordt een verlaagde onderhoudsdosis aanbevolen.

Er moet rekening worden gehouden met de klinische status van de patiënt, met name acute veranderingen in de leverfunctie, en de infusiesnelheid moet zorgvuldig worden aangepast om de aPTT binnen het gewenste bereik te houden.

Een verhoging van de bewakingsfrequentie wordt aanbevolen om ervoor te zorgen dat de streefwaarden voor de aPTT worden bereikt en gehandhaafd.

Patiënten met HIT type II die een percutane coronaire interventie (PCI)

Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van argatroban bij patiënten met HIT type II die een percutane coronaire interventie ondergaan. Op basis van de gegevens zou, wanneer er geen alternatief is, de therapie kunnen worden gestart met een bolusdosis van 350 microgram/kg gedurende 3 tot 5 minuten, gevolgd door een infusiedosis van 25 microgram/kg/min. De ACT moet 5 tot 10 minuten nadat de bolusdosis is toegediend, worden gecontroleerd. De procedure kan worden voortgezet als de ACT hoger is dan 300 seconden. Als de ACT lager is dan 300 sec. dient een extra bolusdosis van 150 microgram/kg te worden toegediend, dient de infusiesnelheid te worden verhoogd tot 30 microgram/kg/min. en dient de ACT 5 tot 10 minuten later te worden gecontroleerd. Indien de ACT hoger is dan 450 sec. dient de infusiesnelheid te worden verlaagd tot 15 microgram/kg/min. en de ACT-waarde 5 tot 10 minuten later te worden gecontroleerd. Zodra een therapeutische ACT tussen 300 en 450 seconden is bereikt, dient de infusiedosis voor de duur van de procedure te worden voortgezet. De ACT-metingen werden zowel met Haemotec- als met Haemochrom-apparaten verricht.

De werkzaamheid en veiligheid van het gebruik van argatroban injectie in combinatie met GPIIb/IIIa-remmers zijn niet vastgesteld.

NOTE: 1 mg/ml = 1000 microgram (mcg)/ml

† Aanvullende IV bolusdosis van 150 mcg/kg moet worden toegediend indien ACT <300 seconden.

Specifieke doseringsinformatie over patiënten met leverfunctiestoornissen die PCI ondergaan, is niet beschikbaar. Daarom wordt het gebruik van argatroban voor de behandeling van patiënten met leverfunctiestoornissen die PCI moeten ondergaan, niet aanbevolen.

Aanbevelingen voor gebruik bij patiënten die zijn ingepland voor een conversie naar orale anticoagulatie

Gebruik van orale anticoagulantia (van het coumarinetype) dient te worden uitgesteld totdat de trombocytopenie substantieel is opgelost (bijv. trombocyten >100 x 109/l) om met coumarine geassocieerde microvasculaire trombose en veneus gangreen van ledematen te voorkomen. De beoogde onderhoudsdosis moet worden gestart zonder laaddosis.

Voor zowel de Quick- als de Owren-type PT-assay;

Cotherapie van Argatroban en orale anticoagulantia (van het cumarinetype) wordt aanbevolen gedurende ten minste 5 dagen. INR moet dagelijks worden gemeten terwijl Argatroban en orale anticoagulantia gelijktijdig worden toegediend. Bij gelijktijdige toediening moet de streefwaarde voor INR gedurende ten minste 2 dagen binnen het therapeutische bereik liggen volgens het type test dat wordt gebruikt (zie hierboven) voordat Argatroban wordt gestaakt.

De INR-meting moet 4-6 uur na het staken van Argatroban worden herhaald.Als de herhaalde INR onder het gewenste therapeutische bereik ligt, moet de infusie van Argatroban worden hervat en de procedure dagelijks worden herhaald totdat het gewenste therapeutische bereik bij orale anticoagulantia alleen is bereikt.

Voor doses hoger dan 2 microgram/kg/min is de relatie tussen INR bij orale anticoagulantia alleen of INR bij orale anticoagulantia plus Argatroban minder voorspelbaar. Bij dergelijke hogere doses moet de dosis Argatroban tijdelijk tot 2 microgram/kg/min worden verlaagd om de voorspelling van INR op orale anticoagulantia alleen te verbeteren (zie hierboven). De INR op Argatroban en orale anticoagulantia moet 4 tot 6 uur na verlaging van de dosis Argatroban worden gemeten.