CLINISCHE FARMACOLOGIE
De belangrijkste farmacologische werking van Aredia is remming van de botresorptie. Hoewel het mechanisme van de antiresorptieve werking niet volledig wordt begrepen, wordt aangenomen dat verschillende factoren tot deze werking bijdragen. Aredia adsorbeert aan calciumfosfaat (hydroxyapatiet) kristallen in het bot en blokkeert mogelijk direct het oplossen van dit minerale bestanddeel van het bot. In vitro studies suggereren ook dat remming van de activiteit van osteoclasten bijdraagt tot remming van de botresorptie. In dierstudies remt Aredia, bij doses aanbevolen voor de behandeling van hypercalciëmie, de botresorptie blijkbaar zonder de botvorming en -mineralisatie te remmen. Van belang voor de behandeling van hypercalciëmie door maligniteit is de bevinding dat Aredia de versnelde botresorptie remt die het gevolg is van osteoclast hyperactiviteit geïnduceerd door verschillende tumoren in dierstudies.
Pharmacokinetiek
Kankerpatiënten (n=24) die minimale of geen botbetrokkenheid hadden, kregen een intraveneuze infusie van 30, 60, of 90 mg Aredia gedurende 4 uur en 90 mg Aredia gedurende 24 uur (tabel 1).
Distributie
De gemiddelde ± SD lichaamsretentie van pamidronaat werd berekend op 54 ± 16% van de dosis over 120 uur.
Metabolisme
Pamidronaat wordt niet gemetaboliseerd en wordt uitsluitend door renale excretie geëlimineerd.
Uitscheiding
Na toediening van 30, 60 en 90 mg Aredia over 4 uur, en 90 mg Aredia over 24 uur, werd een totaal gemiddelde ± SD van 46 ± 16% van het geneesmiddel onveranderd in de urine uitgescheiden binnen 120 uur. De cumulatieve urinaire excretie was lineair gerelateerd aan de dosis. De gemiddelde ± SD eliminatiehalfwaardetijd is 28 ± 7 uur. De gemiddelde ± SD totale en renale klaring van pamidronaat bedroeg respectievelijk 107 ± 50 mL/min en 49 ± 28 mL/min. De snelheid van eliminatie uit het bot is niet bepaald.
Speciale bevolkingsgroepen
Er zijn geen gegevens beschikbaar over de effecten van leeftijd, geslacht of ras op de farmacokinetiek van pamidronaat.
Pediatrisch
Pamidronaat is niet gelabeld voor gebruik bij de pediatrische populatie.
Nierinsufficiëntie
De farmacokinetiek van pamidronaat werd bestudeerd bij kankerpatiënten (n=19) met normale en variërende mate van nierinsufficiëntie. Elke patiënt ontving een enkele dosis van 90 mg Aredia, toegediend over 4 uur. De renale klaring van pamidronaat bij patiënten bleek nauw samen te hangen met de creatinineklaring (zie figuur 1). Bij patiënten met nierinsufficiëntie werd een trend naar een lager percentage van het geneesmiddel dat onveranderd in de urine werd uitgescheiden waargenomen. De waargenomen bijwerkingen bleken niet gerelateerd te zijn aan veranderingen in de renale klaring van pamidronaat. Gezien de aanbevolen dosis, 90 mg toegediend over 4 uur, wordt overmatige accumulatie van pamidronaat bij patiënten met nierfunctiestoornissen niet verwacht als Aredia maandelijks wordt toegediend.
Figuur 1: Nierklaring van pamidronaat als functie van de creatinineklaring bij patiënten met een normale en een gestoorde nierfunctie. De lijnen zijn de gemiddelde voorspellingslijn en 95% betrouwbaarheidsintervallen.
Hepatische insufficiëntie
De farmacokinetiek van pamidronaat werd bestudeerd bij mannelijke kankerpatiënten met een risico op botmetastasen met een normale leverfunctie (n=6) en een milde tot matige leverfunctiestoornis (n=7). Elke patiënt kreeg een enkele dosis Aredia van 90 mg toegediend over een periode van 4 uur. Hoewel er een statistisch significant verschil was in de farmacokinetiek tussen patiënten met een normale en met een gestoorde leverfunctie, werd het verschil niet klinisch relevant geacht. Patiënten met leverfunctiestoornissen vertoonden hogere gemiddelde AUC- (53%) en Cmax- (29%), en lagere plasmaklaring (33%) waarden. Desondanks werd pamidronaat nog steeds snel uit het plasma geklaard. 12 tot 36 uur na infusie waren de geneesmiddelspiegels niet meer aantoonbaar bij patiënten. Omdat Aredia maandelijks wordt toegediend, wordt geen accumulatie van het geneesmiddel verwacht. Er worden geen veranderingen in het doseringsschema van Aredia aanbevolen voor patiënten met een lichte tot matige abnormale leverfunctie. Aredia is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis.
Drug-Drug Interactions
Er zijn geen humane farmacokinetische gegevens voor geneesmiddeleninteracties met Aredia.
Tabel 1: Gemiddelde (SD, CV%) farmacokinetische parameters voor pamidronaat bij kankerpatiënten (n=6 voor elke groep)
| dosis (infusiesnelheid) |
maximumconcentratie (µg/mL) |
Percentage van dosis uitgescheiden in urine |
Totale klaring (mL/min) |
Nierklaring (mL/min) |
| 30 mg (4 uur) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 uur) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 uur) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 uur) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
Na intraveneuze toediening van radioactief gemerkt pamidronaat bij ratten werd ongeveer 50%-60% van de verbinding snel door het bot geadsorbeerd en langzaam door de nieren uit het lichaam geëlimineerd. Bij ratten die 10 mg/kg bolusinjecties met radioactief gemerkt Aredia kregen, werd ongeveer 30% van de verbinding kort na de toediening in de lever aangetroffen en vervolgens herverdeeld in het bot of door de nieren geëlimineerd binnen 24-48 uur. Onderzoek bij ratten die met radioactief gemerkt Aredia werden geïnjecteerd, toonde aan dat de verbinding snel uit de circulatie werd verwijderd en voornamelijk werd opgenomen door botten, lever, milt, tanden en tracheaal kraakbeen. De radioactiviteit werd uit de meeste zachte weefsels verwijderd binnen 1-4 dagen; was detecteerbaar in lever en milt gedurende respectievelijk 1 en 3 maanden; en bleef hoog in beenderen, luchtpijp, en tanden gedurende 6 maanden na de dosis. Botopname vond bij voorkeur plaats in gebieden met een hoge botrotatie. De eindfase van de eliminatiehalfwaardetijd in bot werd geschat op ongeveer 300 dagen.
Pharmacodynamiek
Serumfosfaatspiegels zijn gedaald na toediening van Aredia, vermoedelijk als gevolg van verminderde afgifte van fosfaat uit bot en verhoogde nieruitscheiding als parathyroïdhormoonspiegels, die gewoonlijk worden onderdrukt bij hypercalciëmie geassocieerd met maligniteit, terugkeren in de richting van normaal. Fosfaattherapie werd bij 30% van de patiënten toegediend als reactie op een daling van de serumfosfaatspiegel. De fosfaatspiegels keerden gewoonlijk binnen 7-10 dagen terug naar normaal.
De verhoudingen urinecalcium/creatinine en urinehydroxyproline/creatinine nemen af en keren gewoonlijk terug naar binnen of onder normaal na behandeling met Aredia. Deze veranderingen treden binnen de eerste week na behandeling op, evenals dalingen in serumcalciumspiegels, en zijn consistent met een antiresorptieve farmacologische werking.
Hypercalcemie bij maligniteit
Osteoclastische hyperactiviteit resulterend in excessieve botresorptie is de onderliggende pathofysiologische afwijking bij metastatische botziekte en hypercalcemie bij maligniteit. Overmatige afgifte van calcium aan het bloed wanneer bot wordt geresorbeerd, leidt tot polyurie en gastro-intestinale stoornissen, met progressieve dehydratie en afnemende glomerulaire filtratiesnelheid. Dit resulteert op zijn beurt in een verhoogde renale resorptie van calcium, waardoor een cyclus van verergerende systemische hypercalciëmie ontstaat. Correctie van overmatige botresorptie en adequate vochttoediening om volumetekorten te corrigeren zijn daarom essentieel voor de behandeling van hypercalciëmie.
De meeste gevallen van hypercalciëmie geassocieerd met maligniteit komen voor bij patiënten die borstkanker hebben; plaveiselcel tumoren van de long of hoofd en nek; niercelcarcinoom; en bepaalde hematologische maligniteiten, zoals multipel myeloom en sommige typen lymfomen. Enkele minder vaak voorkomende maligniteiten, waaronder vasoactieve darmpeptideproducerende tumoren en cholangiocarcinoom, hebben een hoge incidentie van hypercalciëmie als metabole complicatie. Patiënten met maligne hypercalciëmie kunnen in het algemeen in twee groepen worden verdeeld, volgens het betrokken pathofysiologische mechanisme.
Bij humorale hypercalciëmie worden osteoclasten geactiveerd en wordt de botresorptie gestimuleerd door factoren zoals parathyroïd-hormoon-gerelateerd eiwit, die door de tumor worden aangemaakt en systemisch circuleren. Humorale hypercalciëmie komt gewoonlijk voor bij squameuze-cel maligniteiten van de long of het hoofd en de nek of bij urogenitale tumoren zoals niercelcarcinoom of ovariumkanker. Skeletmetastasen kunnen bij deze patiënten afwezig of minimaal zijn.
Extensieve invasie van bot door tumorcellen kan ook resulteren in hypercalciëmie als gevolg van lokale tumorproducten die de botresorptie door osteoclasten stimuleren. Tumoren die vaak geassocieerd worden met lokaal gemedieerde hypercalciëmie zijn onder andere borstkanker en multipel myeloom.
Totale serumcalciumspiegels bij patiënten met hypercalciëmie als gevolg van maligniteit weerspiegelen mogelijk niet de ernst van de hypercalciëmie, aangezien gelijktijdige hypoalbuminemie vaak aanwezig is. Idealiter zouden geïoniseerde calciumspiegels gebruikt moeten worden om hypercalcemische condities te diagnosticeren en te volgen; deze zijn echter niet algemeen of snel beschikbaar in vele klinische situaties. Daarom wordt vaak aanpassing van de totale serumcalciumwaarde voor verschillen in albuminespiegels gebruikt in plaats van meting van geïoniseerd calcium; er zijn verschillende nomogrammen in gebruik voor dit type berekening (zie DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Klinische proeven
In één dubbelblind klinisch onderzoek werden 52 patiënten met hypercalciëmie als gevolg van maligniteit ingeschreven om 30 mg, 60 mg, of 90 mg Aredia te ontvangen als een eenmalige 24-uurs intraveneuze infusie als hun gecorrigeerde serumcalciumspiegels ≥ 12 waren.0 mg/dL na 48 uur zoutoplossinghydratie.
Het gemiddelde baseline-gecorrigeerde serumcalcium voor de 30 mg, 60 mg, en 90 mg groepen was respectievelijk 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL, en 13,3 mg/dL.
De meerderheid van de patiënten (64%) had dalingen in albumine-gecorrigeerde serumcalciumspiegels binnen 24 uur na het begin van de behandeling. De gemiddelde gecorrigeerde serumcalciumspiegels op dagen 2-7 na aanvang van de behandeling met Aredia waren significant verlaagd ten opzichte van de uitgangswaarde in alle drie de doseringsgroepen. Als gevolg hiervan hadden 7 dagen na het begin van de behandeling met Aredia 40%, 61% en 100% van de patiënten die respectievelijk 30 mg, 60 mg en 90 mg Aredia kregen, normale gecorrigeerde serumcalciumspiegels. Veel patiënten (33%-53%) in de doseringsgroepen van 60 mg en 90 mg hadden nog steeds normaal gecorrigeerde serumcalciumspiegels, of een gedeeltelijke respons (≥ 15% daling van gecorrigeerd serumcalcium vanaf de uitgangswaarde), op dag 14.
In een tweede dubbelblind, gecontroleerd klinisch onderzoek, hadden 65 kankerpatiënten gecorrigeerde serumcalciumspiegels van ≥ 12.0 mg/dL na ten minste 24 uur zoutoplossing werden gerandomiseerd om ofwel 60 mg Aredia te ontvangen als een enkele 24-uurs intraveneuze infusie of 7,5 mg/kg etidronaatdinatrium als een 2-uurs intraveneuze infusie per dag gedurende 3 dagen. Dertig patiënten werden gerandomiseerd om Aredia te krijgen en 35 om etidronaatdinatrium te krijgen.
Het gemiddelde voor de basislijn gecorrigeerde serumcalcium voor de Aredia 60 mg- en etidronaatdinatriumgroepen was 14.6 mg/dL en 13,8 mg/dL, respectievelijk.
Op dag 7 had 70% van de patiënten in de Aredia-groep en 41% van de patiënten in de etidronaat-dinatriumgroep normale gecorrigeerde serumcalciumspiegels (P < 0,05). Wanneer ook partiële responders ( ≥ 15% daling van serumcalcium vanaf de uitgangswaarde) werden geïncludeerd, waren de responspercentages 97% voor de Aredia-groep en 65% voor de etidronaat dinatriumgroep (P < 0,01). Het gemiddelde gecorrigeerde serumcalcium voor de Aredia- en de etidronaat dinatriumgroep daalde van de uitgangswaarden tot respectievelijk 10,4 en 11,2 mg/dl op dag 7. Op dag 14 hadden 43% van de patiënten in de Aredia-groep en 18% van de patiënten in de etidronaat dinatrium-groep nog steeds normaal gecorrigeerde serumcalciumwaarden, oftewel handhaving van een gedeeltelijke respons. Voor responders in de Aredia- en de etidronaat dinatriumgroep was de mediane duur van de respons vergelijkbaar (respectievelijk 7 en 5 dagen). Het tijdsverloop van het effect op gecorrigeerd serumcalcium wordt in de volgende tabel samengevat.
Verandering in gecorrigeerd serumcalcium naar tijd vanaf het begin van de behandeling
| Tijd (uur) | Gemiddelde verandering vanaf de basislijn in gecorrigeerd serumcalcium (mg/dL) | ||
| Aredia® | Etidronaat dinatrium | P-Waarde1 | |
| Basislijn | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 Vergelijking tussen behandelingsgroepen | |||
In een derde multicenter, gerandomiseerde, parallelle dubbelblinde proef werd een groep van 69 kankerpatiënten met hypercalciëmie ingeschreven om 60 mg Aredia te ontvangen als 4- of 24-uurs infusie, die werd vergeleken met een zoutoplossing-behandelingsgroep. Patiënten met een gecorrigeerde serumcalciumspiegel van ≥ 12,0 mg/dL na 24 uur zoutoplossing kwamen in aanmerking voor deze proef.
De gemiddelde voor de basislijn gecorrigeerde serumcalciumspiegels voor Aredia 60 mg 4-uurs infusie, Aredia 60 mg 24-uurs infusie, en zoutoplossinginfusie waren 14.2 mg/dL, 13,7 mg/dL, en 13,7 mg/dL, respectievelijk.
Op dag 7 na het begin van de behandeling hadden 78%, 61%, en 22% van de patiënten normaal gecorrigeerde serumcalciumspiegels voor respectievelijk de 60-mg 4-uurs infusie, 60-mg 24-uurs infusie, en zoutinfuus. Op dag 14 hadden 39% van de patiënten in de Aredia 60-mg 4-uurs infusiegroep en 26% van de patiënten in de Aredia 60-mg 24-uurs infusiegroep normaal gecorrigeerde serumcalciumspiegels of handhaving van een gedeeltelijke respons.
Bij responders was de mediane duur van de complete respons 4 dagen en 6,5 dagen voor Aredia 60-mg 24-uurs infusiegroep.5 dagen voor respectievelijk Aredia 60-mg 4-uurs infusie en Aredia 60-mg 24-uurs infusie.
In alle drie de onderzoeken vertoonden de met Aredia behandelde patiënten vergelijkbare responspercentages bij de aan- of afwezigheid van botmetastasen. Gelijktijdige toediening van furosemide had geen invloed op de respons.
Tweeëndertig patiënten met recidiverende of refractaire hypercalciëmie als gevolg van maligniteit kregen een tweede kuur van 60 mg Aredia over een periode van 4 of 24 uur. Hiervan vertoonde 41% een volledige respons en 16% een gedeeltelijke respons op de herbehandeling, en deze responders hadden een daling van ongeveer 3 mg/dL in gemiddeld gecorrigeerd serumcalciumgehalte 7 dagen na de herbehandeling.
In een vierde multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde studie, kregen 103 patiënten met kanker en hypercalciëmie (gecorrigeerd serumcalcium ≥ 12,0 mg/dL) 90 mg Aredia als een 2-uurs infusie. Het gemiddelde gecorrigeerde serumcalcium op de uitgangswaarde was 14,0 mg/dL. Patiënten hoefden geen IV-hydratatie te krijgen voorafgaand aan de toediening van het geneesmiddel, maar alle proefpersonen kregen wel ten minste 500 ml IV-zouthydratatie gelijktijdig met de pamidronaatinfusie. Op dag 10 na de infusie van het geneesmiddel had 70% van de patiënten normale gecorrigeerde serumcalciumspiegels ( < 10,8 mg/dL).
De ziekte van Paget
De ziekte van Paget van botten (osteitis deformans) is een idiopathische ziekte die wordt gekenmerkt door chronische, focale gebieden van botvernietiging, gecompliceerd door gelijktijdig overmatig botherstel, waarbij één of meer botten worden aangetast. Deze veranderingen resulteren in verdikte maar verzwakte botten die kunnen breken of buigen onder spanning. Tekenen en symptomen kunnen zijn: botpijn, misvorming, fracturen, neurologische stoornissen als gevolg van beknelling van de schedel- en ruggenmergzenuwen en compressie van het ruggenmerg en de hersenstam, verhoogde cardiale output naar het betrokken bot, verhoogde alkalische fosfatasespiegels in het serum (wat wijst op verhoogde botvorming) en/of hydroxyproline-excretie in de urine (wat wijst op verhoogde botresorptie).
Klinische proeven
In één dubbelblind klinisch onderzoek werden 64 patiënten met matige tot ernstige botziekte van Paget ingeschreven om 5 mg, 15 mg, of 30 mg Aredia te ontvangen als een enkele 4 uur durende infusie op 3 opeenvolgende dagen, voor totale doses van 15 mg, 45 mg, en 90 mg Aredia.
De gemiddelde baseline serum alkalische fosfatase niveaus waren 1.409 U/L, 983 U/L, en 1.085 U/L, en de gemiddelde baseline urine hydroxyproline/creatinine ratio’s waren 0,25, 0,19, en 0,19 voor de 15-mg, 45-mg, en 90-mg groepen, respectievelijk.
De effecten van Aredia op serum alkalische fosfatase (SAP) en urine hydroxyproline/creatinine ratio’s (UOHP/C) zijn samengevat in de volgende tabel.
Percentage patiënten met significante %-dalingen in SAP en UOHP/C
| SAP | UOHP/C | |||||
| % Afname | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg |
| ≥ 50 | 26 | 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
De mediane maximale procentuele dalingen vanaf de uitgangswaarde in serum alkalische fosfatase en urine hydroxyproline/creatinine ratio’s waren 25%, 41%, en 57%, en 25%, 47%, en 61% voor respectievelijk de 15-mg, 45-mg, en 90-mg groepen. De mediane tijd tot respons ( ≥ 50% afname) voor serum alkalische fosfatase was ongeveer 1 maand voor de 90-mg groep, en de responsduur varieerde van 1 tot 372 dagen.
Er werden geen statistisch significante verschillen tussen de behandelingsgroepen, of statistisch significante veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen voor de botpijnrespons, mobiliteit, en algehele evaluatie in de 45-mg en 90-mg groepen. Verbetering van de radiologische laesies trad op bij sommige patiënten in de 90 mg groep.
Vijfentwintig patiënten met de ziekte van Paget werden herbehandeld met 90 mg Aredia. Van hen had 44% een ≥ 50% afname in serum alkalische fosfatase ten opzichte van de uitgangswaarde na behandeling, en 39% had een ≥ 50% afname in urine hydroxyproline/creatinine ratio ten opzichte van de uitgangswaarde na behandeling.
Osteolytische botmetastasen van borstkanker en osteolytische laesies van multipel myeloom
Osteolytische botmetastasen komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom of borstkanker. Deze kankers vertonen een fenomeen dat bekend staat als osteotropisme, wat betekent dat zij een buitengewone affiniteit voor bot hebben. De verspreiding van osteolytische botmetastasen bij deze kankers is overwegend in het axiale skelet, met name de wervelkolom, het bekken en de ribben, en niet zozeer in het appendiculaire skelet, hoewel laesies in het proximale femur en de humerus niet ongewoon zijn. Deze verdeling is vergelijkbaar met die van het rode beenmerg, waar een trage bloedstroom mogelijk de aanhechting van metastatische cellen bevordert. De oppervlakte/volumeverhouding van trabeculair bot is veel hoger dan die van corticaal bot, en daarom hebben ziekteprocessen de neiging om zich in trabeculair bot op een meer florissante manier voor te doen dan op plaatsen van corticaal weefsel.
Deze botveranderingen kunnen bij patiënten leiden tot osteolytische skeletvernietiging, wat leidt tot ernstige botpijn die bestralingstherapie of pijnstillers met verdovende middelen (of beide) vereist om de symptomen te verlichten. Deze veranderingen veroorzaken ook pathologische botbreuken in zowel het axiale als het appendiculaire skelet. Axiale skeletbreuken van de wervellichamen kunnen leiden tot compressie van het ruggenmerg of inzakking van het wervellichaam met aanzienlijke neurologische complicaties. Ook kunnen patiënten episode(s) van hypercalciëmie ervaren.
Clinische trials
In een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek werden 392 patiënten met gevorderd multipel myeloom ingeschreven om Aredia of placebo te ontvangen naast hun onderliggende antimyeloomtherapie om het effect van Aredia op het optreden van skeletgerelateerde voorvallen (SRE’s) te bepalen. SRE’s werden gedefinieerd als episodes van pathologische fracturen, bestralingstherapie van het bot, chirurgie van het bot, en ruggenmergcompressie. Patiënten kregen ofwel 90 mg Aredia ofwel placebo als een maandelijkse 4 uur durende intraveneuze infusie gedurende 9 maanden. Van de 392 patiënten waren er 377 evalueerbaar voor werkzaamheid (196 Aredia, 181 placebo). De proportie patiënten die een SRE ontwikkelden was significant kleiner in de Aredia-groep (24% vs 41%, PO.001), en de gemiddelde skeletmorbiditeit (#SRE/jaar) was significant kleiner voor Aredia-patiënten dan voor placebopatiënten (gemiddeld: 1,1 vs 2,1, P < .02). De tijd tot het eerste optreden van SRE, pathologische fractuur en bestraling van het bot was significant langer in de Aredia-groep (respectievelijk P=.001, .006, en .046). Bovendien hadden minder Aredia-patiënten een pathologische fractuur (17% vs 30%, P=.004) of bestraling van het bot nodig (14% vs 22%, P=.049).
Daarnaast traden bij de laatste meting dalingen in pijnscores ten opzichte van de uitgangswaarde op voor die Aredia-patiënten met pijn op de uitgangswaarde (P=.026), maar niet in de placebogroep. Bij de laatste meting werd een verslechtering ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen in de placebogroep voor de Spitzer kwaliteit van leven variabele (P < .001) en ECOG performance status (P < .011) terwijl er geen significante verslechtering ten opzichte van de uitgangswaarde werd waargenomen in deze parameters bij de met Aredia behandelde patiënten.*
Na 21 maanden bleef het aandeel patiënten dat een skeletgebeurtenis doormaakte significant kleiner in de Aredia-groep dan in de placebogroep (P=.015). Bovendien was de gemiddelde morbiditeit van het skelet (#SRE/jaar) 1,3 versus 2,2 voor Aredia-patiënten versus placebo-patiënten (P=,008), en de tijd tot de eerste SRE was significant langer in de Aredia-groep vergeleken met placebo (P=,016). Minder Aredia-patiënten leden aan vertebrale pathologische fracturen (16% vs 27%, P=.005). De overleving van alle patiënten was niet verschillend tussen de behandelingsgroepen.
Twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken vergeleken de veiligheid en werkzaamheid van 90 mg Aredia toegediend over 2 uur om de 3 tot 4 weken gedurende 24 maanden met die van placebo bij het voorkomen van SRE’s bij borstkankerpatiënten met osteolytische botmetastasen die een of meer overwegend lytische metastasen van ten minste 1 cm in diameter hadden: een bij patiënten die werden behandeld met antmeoplastische chemotherapie en de tweede bij patiënten die werden behandeld met hormonale antineoplastische therapie bij aanvang van het onderzoek.
382 patiënten die chemotherapie kregen werden gerandomiseerd, 185 naar Aredia en 197 naar placebo. 372 patiënten die hormonale therapie kregen, werden gerandomiseerd, 182 naar Aredia en 190 naar placebo. Op drie na werden alle patiënten geëvalueerd op werkzaamheid. De patiënten werden gevolgd gedurende 24 maanden therapie of tot ze van de studie afliepen. De mediane duur van de follow-up was 13 maanden bij patiënten die chemotherapie kregen en 17 maanden bij patiënten die hormoontherapie kregen. Vijfentwintig procent van de patiënten in de chemotherapie studie en 37% van de patiënten in de hormoontherapie studie kregen Aredia gedurende 24 maanden. De resultaten op het gebied van werkzaamheid worden in de onderstaande tabel weergegeven:
| Borstkankerpatiënten Die chemotherapie |
Borstkankerpatiënten Die hormonale therapie |
|||||||||||
| Elke SRE | Straling | Fracturen | Elke SRE | Straling | Fracturen | |||||||
| A | P | A | P | A | P | A | P | A | P | A | P | |
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 |
| Skeletmorbiditeitscijfer (#SRE/jaar) Gemiddelde |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0.6 | 1.2 | 1.6 | 2.2 |
| P-Waarde | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | ||||||
| Percentage patiënten met een SRE | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% |
| P-Value | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | ||||||
| Mediane tijd tot SRE (maanden) | 13,9 | 7,0 | NR** | 14.2 | 25.8 | 13.3 | 10.9 | 7.4 | NR** | 23.4 | 20.6 | 12.8 |
| P-Value | < .001† | .009† | .118 | .016† | .113† | |||||||
| †Fracturen en bestraling van botten waren twee van de verschillende secundaire eindpunten. De statistische significantie van deze analyses kan worden overschat omdat er talrijke analyses werden uitgevoerd. **NR = Niet Bereikt. |
||||||||||||
De botlaesie-respons werd röntgenologisch beoordeeld op de uitgangsdatum en na 3, 6 en 12 maanden. De complete + gedeeltelijke respons was 33% bij Aredia-patiënten en 18% bij placebopatiënten die werden behandeld met chemotherapie (P=.001). Er werd geen verschil gezien tussen Aredia en placebo bij hormonaal behandelde patiënten.
Pijn- en analgetiescores, ECOG performance status en Spitzer kwaliteit van leven index werden gemeten op baseline en periodiek tijdens de trials. De veranderingen vanaf de uitgangswaarde tot de laatste meting die werd doorgevoerd, worden in de volgende tabel weergegeven:
gemiddelde verandering (Δ) vanaf de uitgangswaarde bij de laatste meting
| Borstkankerpatiënten die chemotherapie kregen |
Borstkankerpatiënten die hormonale therapie kregen |
||||||||||||
| Aredia® | Placebo | A vs P | Aredia® | Placebo | A vs P | ||||||||
| N | Gemiddelde Δ | N | Gemiddelde Δ | P-Waarde* | N | Gemiddelde Δ | N | Gemiddelde Δ | P-Value* | ||||
| Pijn Score | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1.60 | .007 | |||
| Analgetische Score | 175 | +0.74 | 183 | +1.55 | .009 | 173 | +0.90 | 179 | +2.28 | < .001 | |||
| ECOG PS | 178 | +0.81 | 186 | +1.19 | .002 | 175 | +0. 95 | +0.002 | .95 | 182 | +0.90 | .773 | |
| Spitzer QOL | 177 | -1.76 | 185 | -2.21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2.05 | .409 | |||
| Dalingen in pijn, analgetiescores en ECOG PS, en stijgingen in Spitzer QOL wijzen op een verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde. *De statistische significantie van analyses van deze secundaire eindpunten van pijn, kwaliteit van leven, en prestatiestatus in alle drie de trials kan worden overschat omdat er talrijke analyses zijn uitgevoerd. |
|||||||||||||
Animal Toxicology
Bij zowel ratten als honden is nefropathie in verband gebracht met intraveneuze (bolus en infusie) toediening van pamidronaat.
Twee 7-daagse intraveneuze infusiestudies werden uitgevoerd bij de hond waarbij pamidronaat gedurende 1, 4 of 24 uur werd toegediend in doses van 1-20 mg/kg gedurende maximaal 7 dagen. In het eerste onderzoek werd de verbinding goed verdragen bij 3 mg/kg (1,7 maal de hoogste aanbevolen dosis voor een enkelvoudige intraveneuze infusie bij de mens) bij toediening gedurende 4 of 24 uur, maar nierbevindingen zoals verhoogde BUN- en creatininespiegels en necrose van de niertubuli traden op wanneer 3 mg/kg gedurende 1 uur werd toegediend en bij doses ≥ 10 mg/kg. In het tweede onderzoek werd bij 1 man lichte necrose van de niertubuli waargenomen bij 1 mg/kg infusie gedurende 4 uur. Aanvullende bevindingen waren verhoogde BUN-niveaus bij verscheidene behandelde dieren en renale tubulaire verwijding en/of ontsteking bij ≥ 1 mg/kg na elk infusietijdstip.
Pamidronaat werd aan ratten toegediend in doses van 2, 6 en 20 mg/kg en aan honden in doses van 2, 4, 6 en 20 mg/kg als een 1-uur durende infusie, eenmaal per week, gedurende 3 maanden gevolgd door een herstelperiode van 1 maand. Bij ratten werd nefrotoxiciteit waargenomen bij ≥ 6 mg/kg, waaronder verhoogde BUN- en creatininespiegels en tubulaire degeneratie en necrose. Deze bevindingen waren nog steeds aanwezig bij 20 mg/kg aan het eind van de herstelperiode. Bij honden traden moribunditeit/dood en niertoxiciteit op bij 20 mg/kg, evenals nierbevindingen van verhoogde BUN- en creatininespiegels bij ≥ 6 mg/kg en renale tubulaire degeneratie bij ≥ 4 mg/kg. De veranderingen in de nieren waren gedeeltelijk omkeerbaar bij 6 mg/kg. In beide studies werd de dosis waarbij geen nadelige niereffecten optraden beschouwd als 2 mg/kg (1,1 x HRHD voor een enkelvoudige intraveneuze infusie).