Glucagon, een hormoon dat wordt afgescheiden door de alfacellen van de endocriene pancreas, is van cruciaal belang voor de bloedglucose homeostase. Het is de belangrijkste tegenhanger van insuline en wordt tijdens hypoglykemie vrijgemaakt om de leverglucoseproductie te induceren. De glucagon secretie wordt gereguleerd door verschillende factoren, waaronder de directe effecten van nutriënten op de stimulus-secretie koppeling tussen alfacellen en paracriene regulatie door insuline en zink en andere factoren die door naburige bèta- en deltacellen in het eilandje van Langerhans worden uitgescheiden. Glucagon secretie wordt ook gereguleerd door circulerende hormonen en het autonome zenuwstelsel. In dit overzicht beschrijven wij de componenten van de stimulus secretiekoppeling van de alfacel en hoe nutriëntenmetabolisme in de alfacel leidt tot veranderingen in de glucagon secretie. De samenstelling en organisatie van de alfacellen wordt beschreven bij verschillende diersoorten en dient als basis om te begrijpen hoe de talrijke paracriene, hormonale en zenuwsignalen de glucagonsecretie fijnregelen onder verschillende fysiologische omstandigheden. We belichten ook de pathofysiologie van de alfa-cel en hoe hyperglucagonemie een belangrijke component vormt van de metabole afwijkingen geassocieerd met diabetes mellitus. Therapeutische remming van glucagon actie bij patiënten met type 2 diabetes blijft een spannend vooruitzicht.