Nu, met een nieuwe behandeling in de hand, is ze eigenlijk enthousiast om mensen te vertellen over deze chronische aandoening, die haar voorheen, zei ze, liet voelen als “een freak.”
“Lange tijd kon ik niet met mensen praten over mijn lymfoedeem zonder te huilen omdat het iets vreemds en obscuur is,” zei Hanson. “Nu is er hoop voor mensen zoals ik met deze ziekte.”
Hanson nam deel aan een van de twee kleine klinische studies onder leiding van onderzoekers van de Stanford University School of Medicine die aantoonden dat ketoprofen, een ontstekingsremmend medicijn dat op recept verkrijgbaar is en momenteel is goedgekeurd door de Food and Drug Administration, de symptomen van lymfoedeem effectief kan behandelen en de dagelijkse last van de zorg kan helpen verlichten.
“Ketoprofen herstelt de gezondheid en elasticiteit van de huid,” zei Stanley Rockson, MD, hoogleraar cardiovasculaire geneeskunde aan Stanford. “Ik geloof dat het terugkerende infecties zal verminderen. Het kan ook zwelling verminderen.”
Een paper waarin de bevindingen van de twee klinische studies worden beschreven, wordt op 18 oktober gepubliceerd in JCI Insight. Rockson is de hoofdauteur. Mark Nicolls, MD, hoogleraar pulmonale en kritieke zorggeneeskunde aan Stanford, is zijn belangrijkste medewerker. Ze dienden beiden als corresponderende auteurs voor het manuscript.
“Zoveel patiënten hebben tientallen jaren doorgemaakt met te horen krijgen dat er geen medische behandeling is,” zei Rockson, die het Allan en Tina Neill professoraat van Lymfatisch Onderzoek en Geneeskunde bekleedt. “Nu kunnen ze naar een drogist gaan en een pil krijgen met een doktersrecept. Deze nieuwe behandeling geneest lymfoedeem niet, maar onze studies tonen aan dat het de mogelijkheid heeft om de ziekte meer leefbaar, meer werkbaar te maken.”
Pijnlijke zwelling
Lymfoedeem is een veel voorkomende maar vaak genegeerde aandoening die voortkomt uit een beschadigd lymfestelsel en resulteert in zwelling in een of meer delen van het lichaam, meestal de benen. Het kan erfelijk zijn of het kan ontstaan na een chirurgische ingreep, infectie, bestraling of ander lichamelijk trauma. De zwelling, veroorzaakt door een ophoping van lymfevocht in de verschillende lagen van de huid, verhoogt het risico op infecties en kan slopende pijn en een verdikking van de huid veroorzaken die de bewegingsvrijheid kan beperken. Er is geen genezing en er is geen geneesmiddel beschikbaar.
Al sinds Hanson in haar tienerjaren werd gediagnosticeerd, was de enige beschikbare behandeling het dragen van compressiekleding; het gebruik van de elektrische pomp, die het overtollige vocht uit haar been terug in de bloedbaan brengt; of het krijgen van massagetherapie om de zwelling, die in het hele lichaam kan optreden, te onderdrukken. Ze heeft dit allemaal tientallen jaren religieus gedaan.
“Het is een hoop werk en een hoop last geweest om de compressiekousen dagelijks aan te trekken,” zei Hanson. “Het is moeilijk om ze aan en uit te krijgen. Ze zitten strak en zijn zwaar. Ik heb de pomp elke nacht gebruikt, soms wel vier uur lang.”
Zo veel als 10 miljoen Amerikanen en honderden miljoenen mensen wereldwijd lijden aan de aandoening, velen door de naweeën van kankerbehandelingen. Dertig procent van de vrouwen die voor borstkanker worden behandeld, krijgen lymfoedeem, meestal als gevolg van bestraling en verwijdering van lymfeklieren, volgens de American Cancer Society.
Jaren geleden begon Rockson, een arts-wetenschapper die duizenden patiënten met lymfoedeem heeft behandeld, te vermoeden dat ontsteking een hoofdoorzaak van de ziekte was. Om zijn theorie te testen, creëerde hij een muismodel voor lymfoedeem – de ziekte zou zich manifesteren in de staart van de dieren – en behandelde het met ketoprofen, een niet-steroïdaal anti-inflammatoir geneesmiddel, of NSAID.
“Het keerde het lymfoedeem om,” zei Rockson. “We zagen een enorme verbetering in de structurele afwijkingen in de huid.”
Om ketoprofen bij mensen te testen, voerde Rockson twee pilootproeven uit, die beide in het artikel worden besproken. De eerste proef had 21 deelnemers die wisten dat ze het medicijn kregen en het vier maanden lang oraal innamen. Onderzoekers namen huidbiopsies aan het begin van de proef en vier maanden later aan het eind van de proef om de ernst van de ziekte te meten.
“Dat was een uiterst positieve proef,” zei Rockson. “We zagen een enorme ommekeer in het ziekteproces in de huid en een dramatische vermindering van de huiddikte.” Dit leidde tot de tweede dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 34 deelnemers. Hanson, die aan de tweede studie deelnam, wist aanvankelijk niet of ze ketoprofen of een placebo nam. Maar ze voelde zich na twee maanden vrij zeker dat ze ketoprofen kreeg.
“Na een paar maanden herinner ik me dat ik op een dag naar huis ging en mijn steunkousen uittrok en naar mijn been keek en dacht: ‘Wow mijn huid is rimpelig, dat is zo raar.’ De huid was niet meer zo strak of dik. Het was meer als normaal,” zei Hanson.
Dunnere huid
De tweede proef bevestigde verder dat het medicijn de verdikking van de huid kan verminderen. Onderzoekers onderzochten ook de anatomie van de huidcellen en bevestigden dat ketoprofen werkte door het deblokkeren van de moleculaire route die de ontsteking veroorzaakte en het vermogen van het lichaam beperkte om zijn eigen lymfestelsel te herstellen.
“Wanneer je de huid van lymfoedeempatiënten onder de microscoop bekijkt, zie je een dramatische toename in celdichtheid en toename in bindweefsel en vloeistof rond de cellen,” zei hij. “Wat we zagen in huidbiopten na de vier maanden ketoprofen was een vermindering van die dikte. Al die celdichtheid ging weg.”
Resultaten toonden aan dat ketoprofen de huid gezonder en elastischer maakte, zei Rockson.
“Anekdotisch kregen we ook de indruk dat de patiënten die werden behandeld een dramatische afname van infecties zagen, hoewel deze analyse geen deel uitmaakte van de studie,” zei Rockson.
Na de vier maanden werden de patiënten in de tweede proef “ongeblind” en kregen ze de optie om het medicijn op recept te blijven gebruiken, zei Rockson. Allen kozen ervoor om door te gaan met het nemen van het medicijn, inclusief Hanson, die de ketoprofen nu al enkele jaren heeft genomen.
“Na verloop van tijd is de zwelling afgenomen,” zei ze. “Het is geen genezing. Het gaat er niet door weg, maar het is gemakkelijker geworden om mijn been te verzorgen.” Ze draagt nog steeds de steunkousen, maar ze zijn veel gemakkelijker aan te trekken, en het nachtelijke pompen kost nu slechts een fractie van de tijd die het vroeger kostte.
Hanson, net als andere deelnemers aan de proef, werd gewaarschuwd door onderzoekers dat eerdere studies gastro-intestinale en cardiovasculaire bijwerkingen hebben aangetoond van langdurig gebruik van ketoprofen bij sommige patiënten, maar ze besloot toch om het medicijn te blijven nemen.
“Voor mij is de keuze om comfortabel te zijn en niet zo veel last te hebben in termen van zorg een veel groter voordeel en weegt op tegen het risico,” zei ze.
Een ontstekingsreactie
Hoe ketoprofen op moleculair niveau werkte, bleef echter in het begin onduidelijk. Om dit verder te onderzoeken terwijl hij zijn ketoprofen-proeven bij mensen voortzette, bundelde Rockson zijn krachten met Nicolls, wiens lab de moleculaire paden van ontsteking in pulmonale hypertensie had bestudeerd.
“We waren enthousiast om er eindelijk achter te komen dat het medicijn werkte door een ontstekingsmolecuul te blokkeren dat leukotriene B4 wordt genoemd,” zei Nicolls verwijzend naar een studie die in mei 2017 werd gepubliceerd.
De onderzoekers ontdekten dat de ophoping van lymfevocht eigenlijk een ontstekingsreactie is binnen het weefsel van de huid, niet slechts een “loodgieterij” -probleem binnen het lymfestelsel, zoals eerder werd gedacht. Zij ontdekten dat het natuurlijk voorkomende ontstekingsmolecuul LTB4 verhoogd is in zowel diermodellen van lymfoedeem als in mensen met de ziekte, en dat het bij verhoogde niveaus weefselontsteking en een verminderde lymfatische functie veroorzaakt.
Verder onderzoek bij muizen toonde aan dat het gebruik van ketoprofen om LTB4 aan te pakken, lymfatisch herstel induceerde en de ziekteprocessen omkeerde. Dit wees erop dat misschien andere therapieën de negatieve invloed van ontsteking op lymfatisch herstel zouden kunnen omkeren door LTB4 aan te pakken.
Andere Stanford-auteurs zijn postdoctorale wetenschappers Wen “Amy” Tian, PhD, en Xinguo Jiang, PhD, die ook verbonden zijn aan het Veterans Affairs Palo Alto Health Care System; François Haddad, MD, klinisch universitair hoofddocent cardiovasculaire geneeskunde; Leslie Roche, RN, klinisch onderzoekscoördinator bij het Stanford Center for Lymphatic and Venous Disorders; en Jinah Kim, MD, PhD, een dermatologisch patholoog.
Onderzoekers aan de Universiteit van Leuven in België en Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York City hebben ook bijgedragen aan de studie.
De studie werd gefinancierd door de Stanford endowment en start-up fondsen.
Stanford’s Department of Medicine ondersteunde ook het werk.