Die Gerinnungskaskade ist ein komplizierter Weg, der von vielen Faktoren gesteuert wird. Die Hemmung eines Elements kann den gesamten Prozess ausschalten. Die letzten Schritte der Gerinnungskaskade beinhalten die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin über Prothrombinase und Faktor Xa. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, wodurch ein Gerinnsel entsteht. Direkte Faktor-Xa-Inhibitoren verringern die Thrombinproduktion durch selektive Hemmung der Faktor-Xa- und Prothrombinase-Aktivität. Direkte Thrombininhibitoren wie Dabigatran hemmen Thrombin, um die Bildung von Fibrin und die Entstehung eines Gerinnsels zu verhindern.2-6
THERAPEUTISCHER EINSATZ
Auch wenn zwischen den einzelnen Medikamenten Nuancen bestehen, haben NOACs insgesamt ähnliche Indikationen wie die Verringerung des Risikos eines Schlaganfalls und einer systemischen Embolie (bei nichtvalvulärem Vorhofflimmern) und die Behandlung und Vorbeugung von tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien. Die übliche Dosierung und Verabreichung der einzelnen NOAC ist weniger patientenspezifisch als bei Warfarin. Dabigatran 150 mg sollte zweimal täglich mit einem vollen Glas Wasser eingenommen werden. Die Dosierung von Rivaroxaban variiert je nach Indikation mit einer Dosis von 10 bis 20 mg und einer Häufigkeit von einmal oder zweimal täglich. Die 15- und 20-mg-Rivaroxaban-Tabletten sollten mit Nahrung eingenommen werden, während dies für die 10-mg-Tablette nicht erforderlich ist. Die Dosis und Häufigkeit der Einnahme von Apixaban variiert je nach Indikation, reicht aber von 2,5 bis 10 mg ein- oder zweimal täglich. Edoxaban wird unabhängig von der Indikation mit 60 mg einmal täglich dosiert. Dosierungsanpassungen für bestimmte Kreatinin-Clearance-Werte oder Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in den Packungsbeilagen angegeben.2-6
VERGLEICH DER WIRKSAMKEIT
Das Fehlen direkter Kopf-an-Kopf-Studien erschwert den Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von NOAKs. Die klinischen Studien, die als Grundlage für die Zulassung herangezogen wurden, waren jedoch ähnlich, und bei jeder Studie handelte es sich um eine multinationale Nichtunterlegenheitsstudie, in der das Medikament mit Warfarin (dosiert auf ein internationales normalisiertes Verhältnis von 2:3) verglichen wurde, wobei als primärer zusammengesetzter Endpunkt das Auftreten des ersten Schlaganfalls oder eines systemischen Embolieereignisses verwendet wurde. Obwohl die Nichtunterlegenheitsmargen zwischen den Studien variierten, zeigte jedes neue Medikament eine signifikante Nichtunterlegenheit gegenüber Warfarin. Jede Studie untersuchte auch die Sicherheit jedes neuen Medikaments im Vergleich zu Warfarin, insbesondere im Hinblick auf verschiedene Blutungsrisiken.3-7
Auch wenn es Einschränkungen gibt, können indirekte Vergleiche hilfreich sein, um Unterschiede zwischen NOACs festzustellen. Skjøth und Kollegen verglichen die Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte von vier klinischen Studien (ENGAGE-AF, RE-LY, ROCKET-AF und ARISTOTLE), in denen NOACs mit Warfarin verglichen wurden. Im Vergleich zu Edoxaban (60 mg) zeigte Apixaban eine ähnliche Wirksamkeit, war jedoch mit weniger klinisch relevanten oder schweren Blutungen verbunden (HR 0,79; 95% CI, 0,70-0,90). Dabigatran zeigte eine höhere Wirksamkeit als Edoxaban (Schlaganfall-HR 0,73; 95 % KI, 0,55- 0,96), war jedoch auch mit mehr Blutungen an anderen Stellen verbunden. Es gab keinen Unterschied zwischen Edoxaban und Rivaroxaban in Bezug auf Wirksamkeit oder Sterblichkeit, aber Rivaroxaban wurde mit mehr schweren oder klinisch relevanten Blutungen in Verbindung gebracht (HR 1,20; 95 % KI, 1,08-1,32).
Nebenwirkungen
Die Mehrzahl der mit NOACs assoziierten unerwünschten Wirkungen steht im Zusammenhang mit einem erhöhten Blutungsrisiko, das erheblich und sogar tödlich sein kann. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome eines Blutverlustes aufgeklärt werden. Medikamente, die ein erhöhtes Blutungsrisiko mit sich bringen (Thrombozytenaggregationshemmer, Heparin, fibrinolytische Therapien und nichtsteroidale Antirheumatika), erhöhen dieses Risiko zusätzlich. Bei Dabigatran und Rivaroxaban sind die Raten schwerer Blutungen ähnlich hoch wie bei Warfarin (Dabigatran HR 0,97; 95% CI, 0,84-1,12; Rivaroxaban HR 1,04; 95% CI, 0,90- 1,20). Apixaban und Edoxaban haben im Vergleich zu Warfarin ein geringeres Blutungsrisiko (Apixaban HR 0,69; 95% CI, 0,60-0,80; Edoxaban HR 0,84; 95% CI, 0,73-0,97). Zu den weiteren unerwünschten Wirkungen gehören gastrointestinale Reaktionen wie Dyspepsie und gastroösophageale Refluxkrankheit.2-7
INTERAKTIONEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN
Alle 4 NOAKs sind Substrate des P-Glykoprotein (P-gp)-Transporters, und Rivaroxaban und Apixaban sind auch Substrate von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Jedes gleichzeitig verabreichte Medikament, das CYP3A4 und/oder P-gp induziert oder hemmt, kann die Exposition dieser Wirkstoffe verändern. Rivaroxaban und Apixaban sollten nicht zusammen mit P-gp- und CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) oder Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampin, Johanniskraut) verabreicht werden. Dabigatran und Edoxaban sollten nicht zusammen mit P-gp-Induktoren, wie Rifampin, angewendet werden. Eine Dosisreduktion für P-gp-Inhibitoren und Dabigatran ist nicht erforderlich, es sei denn, der Patient hat eine mäßige Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min).2-6
SICHERHEITSVORAUSSETZUNGEN
Das Hauptrisiko von NOAC-Wirkstoffen sind Blutungen. Umgekehrt kann bei vorzeitigem Absetzen eines oralen Antikoagulans das Risiko für thrombotische Ereignisse steigen, wenn kein alternatives Antikoagulans eingeleitet wird. Falls die Wirkung eines Antikoagulans aufgehoben werden muss (z. B. bei einer Notoperation), können VKAs mit Vitamin K, gefrorenem Frischplasma oder Prothrombinkomplexkonzentrat aufgehoben werden. Die Möglichkeiten zur Umkehrung der Gerinnungshemmung bei NOACs sind begrenzter. Idarucizumab, ein Umkehrmittel speziell für Dabigatran, wurde im Oktober 2015 zugelassen; Umkehrmittel für andere NOACs befinden sich in der Entwicklung.1,8
- FDA genehmigt neues Thrombozytenaggregationshemmer bei Herzoperationen. Food and Drug Administration Web site. June 22, 2015. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm452172.htm Accessed August 21, 2015.
- FDA Briefing Document: Kengreal® NDA 204-958. Food and Drug Administration Web site. April 15, 2015. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM430747.pdf. Accessed September 25, 2015.
- Kengreal™ . Parsippany, NJ: The Medicines Company; Stand Juli 2015.
- Kengreal. Micromedex . Greenwood Village, CO: Truven Health Analytics. Updated June 30, 2015.
- Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med. March 10, 2013; 368:1303-1313.
Jennifer L. Cruz, PharmD, BCPS, ist Assistenzprofessorin für klinische Ausbildung an der UNC Eshelman School of Pharmacy. Katherine Summers ist eine PharmD-Kandidatin an der UNC Eshelman School of Pharmacy.