Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sind Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), die eine entscheidende Rolle bei der Einleitung der angeborenen Immunreaktion spielen, indem sie potenzielle schädliche Krankheitserreger erkennen. Bei Säugetieren variiert die Anzahl der TLRs zwischen den Arten: Der Mensch hat 10 TLRs, die Maus dagegen 12 TLRs. Sie sind auf die Erkennung von konservierten Molekularstrukturen in Bakterien, Viren, Pilzen und Parasiten spezialisiert. Jeder TLR hat ein breites Spektrum an Spezifitäten (Abbildung 1).
- TLR1, 2, 4 und 6 erkennen bakterielle Lipide
- TLR3, 7 und 8 erkennen virale RNA
- TLR9 erkennt bakterielle DNA
- TLR5 und 10 erkennen bakterielle oder parasitäre Proteine
TLRs sind Transmembranrezeptoren vom Typ I, die aus einer extrazellulären Domäne, die an der Erkennung des mikrobiellen Produkts beteiligt ist, und einer TIR-Domäne im Zyklus bestehen, und einer TIR-Domäne im zytoplasmatischen Schwanz, die verschiedene Signalmoleküle rekrutiert, die wiederum die Transkription von Genen aktivieren, die an der Entzündung und an der antimikrobiellen Abwehr beteiligt sind. Jeder TLR schneidet die Immunantwort auf den Erreger zu, den er wahrnimmt.
Die TLR-Signalgebung beginnt mit der Rekrutierung von Adaptorproteinen an ihrem zytoplasmatischen Schwanz.
Es gibt zwei Hauptadaptoren: MYD88 und TRIF.
- TLR 1,2,4,5,6,7,8 und 9 verwenden MYD88
- TLR 3 und 4 verwenden TRIF
Zusätzlich benötigen TLR1, 2, 4 und 6 einen zweiten Adaptor namens TIRAP, um MYD88 zu rekrutieren, und TLR4 benötigt TRAM, um TRIF zu rekrutieren. Diese Adaptoren rekrutieren mehrere Proteine, wie z. B. Kinasen, die verschiedene Signalkaskaden in Gang setzen.
Drei Hauptwege werden durch TLRs aktiviert:
- MAP-Kinase-Weg (ERK, p38 und JNK)
- NFkB-Weg
- IRF-Weg
TLR-vermittelte Signalwege führen zur Translokation von Transkriptionsfaktoren, wie NFkB und IRFs in den Zellkern, wo sie die Transkription verschiedener Gene aktivieren, die an der Immunantwort beteiligt sind und schließlich zur Eliminierung des Krankheitserregers führen.
Nachfolgend einige der Elemente, die bei TLR-Stimulation induziert werden:
- Pro-inflammatorische Zytokine wie IL-6, TNF-alpha und IL-12
- Anti-inflammatorische Zytokine wie IL-10
Diese Zytokine prägen die T-Zell-Reaktion.
- Typ-I-IFNs, die an antiviralen Reaktionen beteiligt sind
- Chemokine, die andere Immunzellen an den Ort der Infektion locken
- Chemokinrezeptoren, die z.B., die es TLR-aktivierten Zellen ermöglichen, zu den Lymphknoten zu wandern
- Antimikrobielle Moleküle
- Co-stimulatorische Moleküle wie CD80/86 und CD40, die an der Aktivierung von T-Zellen durch antigenpräsentierende Zellen beteiligt sind
Die TLR-Signalgebung ist auch wichtig für die Verbesserung der Antigenaufnahme und -präsentation.
Trotz der Tatsache, dass die verschiedenen TLRs mehrere Signalwege gemeinsam haben, sind sie dennoch in der Lage, die Qualität, die Intensität und die Dauer jeder dieser Signalkaskaden zu steuern, um eine für den Erreger, den sie erkennen, spezifische Immunantwort zu erzeugen.