Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Apothekerin für klinische Onkologie
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Gebärmutterhalskrebs ist nach wie vor eine weit verbreitete Krankheit und macht weltweit fast 10 % aller Krebsdiagnosen aus. Es ist bekannt, dass Gebärmutterhalskrebs mit dem humanen Papillomavirus (HPV) in Verbindung gebracht wird, insbesondere mit Hochrisikostämmen wie HPV 16 und 18. HPV-Infektionen sind in der Bevölkerung allgegenwärtig. Die meisten HR-HPV-Infektionen werden jedoch ohne Intervention innerhalb von 6-18 Monaten geheilt. Obwohl die Verwendung des 9-valenten HPV-Impfstoffs die Zahl der HR-HPV-Infektionen verringern kann, haben etwa 10 % der Frauen persistierende HR-HPV-Infektionen. Persistierende HR-HPV-Infektionen stellen für diese Patienten ein hohes Risiko für Gebärmutterhalskrebs dar, da der Impfstoff bei Patienten, die bereits mit den HR-Stämmen infiziert sind, unwirksam ist. Die einzigen verfügbaren Maßnahmen zur Behandlung persistierender HR-HPV-Infektionen sind lokale chirurgische Eingriffe, aber Läsionen, die entfernt werden, treten häufig wieder auf.
In jüngster Zeit hat das Interesse an der Modulation des Wirtsimmunsystems zugenommen, um zu versuchen, HR-HPV-Infektionen auszurotten. Judith A. Smith und Kollegen untersuchten die Wirkung von AHCC, einem firmeneigenen Extrakt des Shiitake-Pilzes (Lentinula edodes mycelia).1 In Tierstudien hat AHCC immunmodulierende Wirkungen gezeigt, wie z. B. die Steigerung der Antigenaktivierung von CD4- und CD8-T-Zellen sowie die Erhöhung der natürlichen Killerzellen und der Produktion anderer antigenspezifischer T-Zellen. In klinischen Studien hat AHCC die Fähigkeit gezeigt, das Infektionsrisiko zu senken und die mit Infektionen verbundenen Symptome zu verbessern. Die Hypothese dieser Studie lautete, dass eine Supplementierung mit AHCC das Immunsystem des Wirts modulieren würde, um eine chronische HR-HPV-Infektion wirksam zu beseitigen. Die aktuelle Studie ist insofern einzigartig, als sie diese Hypothese vom Labor bis zum Krankenbett untersuchte und dabei In-vitro-Studien, In-vivo-Studien an Mäusen und Studien am Menschen berücksichtigte, was einen wirksamen Ansatz für die translationale Medizin darstellt.
Smith und Kollegen untersuchten zunächst die Wirksamkeit der AHCC-Supplementierung in vitro. Vier humane Gebärmutterhalskrebs-Zelllinien, darunter SiHa (HPV 16/18-positiv) und C-33A (HPV-negativ), wurden mit einer einmaligen Dosis AHCC in einer Konzentration von 0,42 mg/ml behandelt (Schätzung der klinisch relevanten Plasmakonzentration nach einer oralen Dosis von 3 Gramm, wie vom Hersteller empfohlen). AHCC unterdrückte die HR-HPV-Expression in den ersten 24 Stunden, aber die Expression war nach 48 Stunden wiederhergestellt. Wurde AHCC jedoch in dieser Konzentration alle 24 Stunden an sieben aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, war die HR-HPV-Expression verschwunden.
In den In-vivo-Studien an Mäusen wurde AHCC in einer Dosis von 50 mg/kg einmal täglich über 60 Tage verabreicht und war mit einer Beseitigung der HR-HPV-Expression verbunden, die auch nach 30 Tagen ohne Supplementierung anhielt. Smith und Kollegen führten anschließend zwei Pilotstudien an Patienten mit bestätigten chronischen HR-HPV-Infektionen durch, die als Infektionen definiert sind, die länger als 2 Jahre andauern. Das Hauptziel dieser Studien war die Bestimmung der Erfolgsrate der AHCC-Supplementierung, definiert als der Anteil der Frauen, die 6 Monate nach Beginn der Supplementierung frei von HR-HPV-Infektionen waren. In der ersten Pilotstudie erhielten die Patientinnen eine Supplementierung mit 3 Gramm AHCC, die sie einmal täglich auf nüchternen Magen einnahmen. Auf der Grundlage der Daten zur Immunantwort wurde die Dosierungsdauer auf 3-6 Monate kontinuierlicher AHCC-Supplementierung ausgedehnt und eine einmonatige AHCC-Supplementierung nach dem ersten negativen HR-HPV-Ergebnis gefordert. Sechs Patienten beendeten diese Dosierungsstrategie, und von diesen konnten vier Patienten eine dauerhafte Clearance der HR-HPV-Infektion erreichen (keine HR-HPV-DNA für mehr als 30 Tage ohne Supplementierung). Bei dieser Dosierungsstrategie wurden keine Nebenwirkungen festgestellt. Eine zusätzliche Pilotstudie wurde mit einer AHCC-Supplementierung von 1 Gramm einmal täglich auf nüchternen Magen über 6-8 Monate durchgeführt, um festzustellen, ob auch niedrigere Dosen wirksam wären. Neun Patienten schlossen diese Pilotstudie ab, und von diesen erreichten vier Patienten eine dauerhafte Clearance von HR-HPV. Wie in der anderen Pilotstudie wurden auch bei dieser Dosierungsstrategie keine Nebenwirkungen gemeldet.
In beiden Humanstudien wurde die Interferon-Beta-Suppression gemessen, und es wurde festgestellt, dass ein Wert von <25 pg/ml ein Marker für eine erfolgreiche Beseitigung der HR-HPV-Infektion ist, der auch bei der Beseitigung anderer chronischer Virusinfektionen beobachtet wurde. Diese Fähigkeit zur Unterdrückung von Interferon beta und zur Hochregulierung von Interferon gamma ist der definierte Mechanismus der AHCC-Immunmodulation, der zur Beseitigung chronischer HR-HPV-Infektionen führt. In den Pilotstudien am Menschen erzielte das AHCC-Dosierungsschema mit 3 Gramm eine etwas schnellere und beständigere Reaktion als die niedrigere AHCC-Dosis, bei guter Verträglichkeit. Bestätigende randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Phase-2-Studien werden derzeit durchgeführt, um die Wirksamkeit von AHCC bei der Beseitigung von HR-HPV in einer größeren Patientenpopulation weiter zu bestimmen.
Dieser praxisnahe Ansatz ermöglichte es Smith und dem Studienteam, im Labor eine Wirksamkeit zu ermitteln, die direkt auf die Patientenversorgung in der Klinik übertragen werden kann. Gegenwärtig gibt es keine Medikamente zur Beseitigung chronischer HR-HPV-Infektionen, und diese Patienten sind Frauen mit einem hohen Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken. In dieser Studie konnten Smith und Kollegen die In-vitro-Wirksamkeit von AHCC bei der Beseitigung von HR-HPV-DNA nachweisen, was sich dann in einer Beseitigung der HR-HPV-Infektion bei etwa 40-60 % der Patienten in den Pilotstudien niederschlug. Diese AHCC-Supplementierung wurde gut vertragen, und es wurden keine Nebenwirkungen berichtet. Der Mechanismus der Immunmodulation durch AHCC wurde durch die Senkung des Interferon-Beta-Spiegels bestimmt, was auch bei anderen chronischen Virusinfektionen beobachtet wurde. Die Ergebnisse dieser Studie geben Klinikern eine Vorlage für die Formulierung einer Strategie für andere Forschungsarbeiten zwischen Labor und Praxis und haben dazu beigetragen, eine mögliche therapeutische Strategie in diesem ungedeckten Bedarf bei der Prävention von Gebärmutterhalskrebs zu identifizieren.