Massive Lungenembolie

Das Hauptkriterium, um eine akute Lungenembolie (PE) als massiv zu bezeichnen, ist die systemische arterielle Hypotonie.1,2 Massive PE ist selten, und daher kann sich kein einzelner Arzt oder kein Krankenhaus auf individuelle Erfahrungen stützen, um die optimale Behandlung zu bestimmen. Trotz Antikoagulation verdoppelt sich die Sterblichkeitsrate bei submassiver PE mit erhaltenem systemischen arteriellen Druck und rechtsventrikulärer Dysfunktion.3 Noch höher ist die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die aufgrund einer massiven PE eine ausgeprägte Hypotonie aufweisen.4 Dennoch gibt es nur eine randomisierte, kontrollierte Studie zur Thrombolyse bei Patienten mit massiver PE, an der insgesamt 8 Patienten teilnahmen.5 Eine aggressive pharmakologische Therapie mit Thrombolyse ist von der Food and Drug Administration zugelassen und scheint auf den ersten Blick vorteilhaft zu sein, aber diese Annahme bedarf einer weiteren Bewertung. Daher untersuchten wir die 108 Patienten mit massiver Lungenembolie im International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER).6 Wir konzentrierten uns darauf, ob diese Patienten zusätzlich zur Antikoagulation eine Thrombolyse oder das Einsetzen eines Filters für die untere Hohlvene (IVC) erhielten.

Methoden

ICOPER nahm von Januar 1995 bis November 1996 2454 konsekutive Patienten mit akuter Lungenembolie aus 52 Einrichtungen in 7 Ländern auf.6 In der vorliegenden Analyse werteten wir 2392 Patienten mit akuter Lungenembolie und bekanntem systolischen arteriellen Druck bei der Vorstellung aus. Einhundertacht (4,5 %) hatten eine massive PE, definiert als ein systolischer arterieller Druck <90 mm Hg, und 2284 (95,5 %) hatten eine nicht-massive PE mit einem systolischen arteriellen Druck ≥90 mm Hg. Die restlichen 62 Patienten wurden ausgeschlossen, weil der systolische arterielle Druck bei der Vorstellung nicht bekannt war.

Einschlusskriterien für ICOPER waren eine akute PE, die vom behandelnden Arzt innerhalb von 31 Tagen nach Auftreten der Symptome diagnostiziert wurde, oder eine schwere PE, die zuerst durch eine Autopsie entdeckt wurde. Es gab keine Ausschlusskriterien. Die Diagnose einer Lungenembolie wurde ohne unabhängige Überprüfung akzeptiert, wenn sie durch eine Lungenuntersuchung mit hoher Wahrscheinlichkeit, eine Lungenangiographie, einen venösen Ultraschall der Beinvenen bei hohem klinischen Verdacht auf eine Lungenembolie oder durch eine Obduktion bestätigt wurde. Die Diagnose einer begleitenden tiefen Venenthrombose wurde akzeptiert, wenn sie objektiv durch Phlebographie oder venösen Ultraschall bestätigt wurde. Eine Echokardiographie wurde in ICOPER empfohlen, aber nicht vorgeschrieben, und echokardiographische Untersuchungen wurden nicht zentral beurteilt. Eine rechtsventrikuläre Hypokinese wurde als mäßige oder schwere systolische Hypokinese der freien Wand des rechten Ventrikels durch qualitative Beurteilung definiert. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion wurde anhand des Echokardiogramms der Ausgangssituation ermittelt. Die ICOPER hat keine Leitlinien für die Behandlung der registrierten Patienten herausgegeben. Die Verabreichung von Antikoagulation oder Thrombolyse sowie die Embolektomie und das Einsetzen von IVC-Filtern wurden ausschließlich von den Ärzten vor Ort entschieden. Die Prüfer vor Ort führten eine telefonische Nachuntersuchung nach 90 Tagen durch, und die Nachuntersuchung wurde bei 2343 (98 %) der 2392 in diese Analyse einbezogenen Patienten abgeschlossen. Die ausgefüllten Fallberichtsformulare wurden an das Data Coordinating Center, CINECA, Bologna, Italien, geschickt und dort ausgewertet. Die teilnehmenden Krankenhäuser hatten die Genehmigung der Ethikkommissionen eingeholt.

Wir verwendeten den Mann-Whitney-Test für den Vergleich kontinuierlicher Variablen zwischen Patienten mit massiver und nicht massiver Lungenembolie und den χ2-Test oder den exakten Fisher-Test für den Vergleich nominaler Variablen. Diese Tests wurden auch verwendet, um die Unterschiede zwischen den Patienten mit massiver Lungenembolie, die eine systemische intravenöse Thrombolyse erhielten, und denen, die keine erhielten, zu untersuchen. Der Kaplan-Meier-Schätzer und der Log-Rank-Test wurden verwendet, um die kumulative Wahrscheinlichkeit des allgemeinen und kardiovaskulären Todes nach 90 Tagen in den Gruppen zu schätzen. Die kardiovaskuläre Mortalität war definiert als Tod durch PE, akuten Myokardinfarkt, Schlaganfall oder plötzlichen Herztod. Das Cox-Proportional-Hazard-Modell wurde zur Berechnung der univariaten Hazard Ratio (HR) der klinischen Variablen zur Vorhersage der 90-Tage-Mortalität in den definierten Gruppen verwendet. Alle angegebenen Wahrscheinlichkeitswerte sind 2-tailed.

Ergebnisse

Vergleich von Patienten mit massiver und nicht-massiver PE

Alter (64±17 versus 62±17 Jahre) und Geschlecht (41% versus 45% Männer) waren bei Patienten mit massiver bzw. nicht-massiver PE ähnlich (Tabelle 1). Bei 16 (15 %) der Patienten mit massiver PE und bei 29 (1 %) der Patienten mit nicht massiver PE wurde die PE erstmals bei der Autopsie diagnostiziert (P<0,001). Bei den 1096 Patienten, die sich innerhalb von 24 Stunden nach der PE-Diagnose einer Echokardiographie unterzogen, lag bei 62 % der Patienten mit massiver PE eine rechtsventrikuläre Hypokinese vor, verglichen mit 39 % der Patienten mit nicht massiver PE. Thromben im rechten Herzen wurden häufiger bei Patienten mit massiver PE gefunden (10 % gegenüber 4 %). Patienten mit massiver Lungenembolie hatten häufiger eine kongestive Herzinsuffizienz (22 % gegenüber 10 %), eine reduzierte linksventrikuläre Auswurffraktion von <40 % (15 % gegenüber 6 %) und eine Nierenfunktionsstörung (15 % gegenüber 5 %). Die Krebsrate war in beiden Gruppen ähnlich hoch (21 % bzw. 22 %). Eine begleitende tiefe Venenthrombose wurde bei Patienten mit massiver PE seltener diagnostiziert (32 % gegenüber 50 %).

Die 90-Tage-Sterblichkeitsrate betrug 52,4 % (95 % CI, 43,3 % bis 62,1 %) bzw. 14,7 % (95 % CI, 13,3 % bis 16,2 %) bei Patienten mit massiver bzw. nicht massiver PE (Abbildung 1). Bei 62,5 % der Patienten mit massiver PE und bei 34,0 % der Patienten mit nicht massiver PE war PE die Todesursache (Tabelle 2). Blutungskomplikationen im Krankenhaus traten bei 17,6 % bzw. 9,7 % auf, und eine rezidivierende PE wurde innerhalb von 90 Tagen bei 12,6 % bzw. 7,6 % der Patienten mit massiver bzw. nicht-massiver PE festgestellt (P<0,001).

Ergänzende Therapien

Thrombolyse, chirurgische Embolektomie oder perkutane Katheterembolektomie wurde bei 73 Patienten (68 %) abgelehnt. Eine Thrombolyse wurde bei 33 Patienten durchgeführt, eine chirurgische Embolektomie bei 3 und eine Katheterembolektomie bei 1. Alter (64±13 versus 64±19 Jahre) und Geschlecht (39% versus 41% Männer) waren bei den Patienten, die eine Thrombolyse erhielten, ähnlich wie bei den Patienten, die keine Thrombolyse erhielten (Tabelle 3). Bei den 61 Patienten, die sich einer Echokardiographie unterzogen, war eine rechtsventrikuläre Hypokinese bei den Patienten, die eine Thrombolyse erhielten, häufiger (85 %) als bei den Patienten, die keine Thrombolyse erhielten (44 %) (P=0,001). Bei den Patienten, die eine Thrombolyse erhielten, lag seltener eine Krebserkrankung vor (6 % gegenüber 28 %), und eine vorherige tiefe Venenthrombose (38 % gegenüber 6 %) oder eine vorherige Lungenembolie (13 % gegenüber keiner) war häufiger vorhanden.

Die thrombolytische Therapie reduzierte die 90-Tage-Sterblichkeit nicht (HR, 0,79; 95% CI, 0,44 bis 1,43; P=0,44). Die 90-Tage-Mortalität betrug 46,3 % (95 % CI, 31,0 % bis 64,8 %) bei Patienten mit Thrombolyse und 55,1 % (95 % CI, 44,3 % bis 66,7 %) bei Patienten ohne Thrombolyse (Abbildung 2).

In-Hospital-Blutungskomplikationen traten sowohl in der Thrombolyse- als auch in der Nicht-Thrombolyse-Gruppe häufig auf (24 % und 15 %), und die rezidivierende PE nach 90 Tagen war gleich (12 % für beide). Eine rezidivierende PE war ein Prädiktor für die 90-Tage-Mortalität sowohl bei Patienten mit Thrombolyse (HR, 6,71; 95% CI, 1,81 bis 24,81; P=0,004) als auch bei denen ohne Thrombolyse (HR, 2,39; 95% CI, 1,09 bis 5,21; P=0,029).

Die 11 Patienten mit massiver PE, die einen IVC-Filter erhielten, waren jünger als die Patienten mit massiver PE ohne IVC-Filter (Tabelle 4). Keiner der Patienten, die einen IVC-Filter erhielten, entwickelte innerhalb von 90 Tagen eine erneute PE, und 10 (90,9 %) überlebten 90 Tage (Abbildung 3). Im Gegensatz dazu entwickelten 13 von 97 Patienten ohne IVC-Filter (13,4 %) innerhalb von 90 Tagen eine rezidivierende PE, und 55 (56,7 %) der 97 Patienten überlebten 90 Tage. IVC-Filter waren mit einer Verringerung der 90-Tage-Sterblichkeit verbunden (HR, 0,12; 95% CI, 0,02 bis 0,85; P=0,002).

Bei den Patienten mit nicht massiver PE betrug die 90-Tage-Überlebensrate 79,3 % (95 % CI, 74,3 % bis 84,1 %) bei Patienten mit Thrombolyse und 86,1 % (95 % CI, 84,5 % bis 87,5 %) bei Patienten ohne Thrombolyse (HR, 1.56; 95% CI, 1,16 bis 2,10; P=0,003); die 90-Tage-Überlebensrate betrug 79,1% (95% CI, 73,2% bis 83,9%) bei Patienten mit IVC-Filter und 86,0% (95% CI, 84,5% bis 87,5%) bei Patienten ohne IVC-Filter (HR, 1,50; 95% CI, 1,10 bis 2,04; P=0,009).

Diskussion

Wir stellten fest, dass bestimmte Begleiterkrankungen eher mit einer massiven als mit einer nicht massiven PE assoziiert waren: kongestive Herzinsuffizienz, Nierenfunktionsstörung und reduzierte systolische Auswurffraktion der linken Herzkammer. Ein Drittel der Patienten mit massiver PE wies keine echokardiografische rechtsventrikuläre Hypokinese auf; zumindest bei einigen dieser Patienten könnten kardiopulmonale Begleiterkrankungen die Hauptursache für die hämodynamische Instabilität gewesen sein. Eine massive PE war häufiger mit Thromben im rechten Herzen verbunden (10 %) als eine nicht-massive PE (4 %). Dieser Befund ist wichtig, da der echokardiografische Nachweis von Rechtsherzthromben bei massiver PE den Behandlungsplan von der Thrombolyse zur chirurgischen Embolektomie ändern kann.

Seit dem Abschluss der ICOPER-Studie hat die Thorax-CT in den meisten Krankenhäusern die Lungenuntersuchung zur Diagnose der PE praktisch ersetzt,7 was zu einer schnelleren und genaueren Diagnose führt. Die rasche Diagnose einer massiven PE ist entscheidend, um eine potenziell lebensrettende Therapie einzuleiten. Die Thorax-CT ist nicht nur nützlich, um eine PE zu diagnostizieren und die Gerinnselbelastung zu beurteilen, sondern hilft auch, Patienten mit einer rechtsventrikulären Vergrößerung zu identifizieren, bei denen ein erhöhtes Risiko für einen frühen Tod besteht.8,9

Wir waren überrascht, dass zwei Drittel der Patienten mit massiver PE keine ergänzende Therapie wie Thrombolyse oder Embolektomie erhielten. Leider war es uns nicht möglich, die Gründe für das Unterlassen einer Thrombolyse oder Embolektomie zu untersuchen. Die 15 % entgangenen massiven Lungenembolien können die unterlassene Therapie nur teilweise erklären. Daher bleibt es hypothetisch, ob eine Thrombolyse oder Embolektomie aktiv unterlassen oder einfach nicht in Betracht gezogen wurde. Es ist wahrscheinlich, dass in den meisten der teilnehmenden Krankenhäuser weder eine chirurgische Embolektomie noch eine perkutane Katheterthrombektomie zur Verfügung standen. Dies erklärt jedoch nicht das Fehlen der Thrombolyse.

Auf den ersten Blick schien es überraschend und kontraintuitiv, dass die Thrombolyse die Überlebensrate nicht verbesserte. Die Tatsache, dass Patienten mit Thrombolyse häufiger als Patienten ohne Thrombolyse eine rechtsventrikuläre Hypokinese aufwiesen, lässt vermuten, dass diese Patienten eine schwerere PE hatten. Bei einigen Patienten war die Thrombolyse jedoch wahrscheinlich aufgrund schwerer Begleiterkrankungen trotz massiver PE kontraindiziert. Da die meisten Todesfälle nach der Thrombolyse in den ersten Tagen eintraten, vermuten wir, dass viele der Patienten aufgrund der anhaltenden systemischen arteriellen Hypotonie einen irreversiblen kardiogenen Schock und ein Multisystem-Organversagen erlitten hatten und dass die Thrombolyse zu spät verabreicht wurde. Wir sind uns darüber im Klaren, dass aus der ICOPER-Studie keine endgültige Schlussfolgerung über die Wirksamkeit der Thrombolyse bei massiver Lungenembolie gezogen werden kann, da (1) die Patienten mit und ohne Thrombolyse aufgrund des nicht-randomisierten Designs möglicherweise nicht vergleichbar waren und (2) die relativ kleine Patientenzahl zu breiten KI’s der Mortalitätsschätzungen führte.

Patienten, die sich aufgrund eines akuten Myokardinfarkts in einem Schock befinden, schneiden mit einer Thrombolyse allein schlecht ab. Um die Überlebenswahrscheinlichkeit zu maximieren, benötigen sie in der Regel eine mechanische Intervention mit Einsetzen einer intraaortalen Ballonpumpe, gefolgt von einer perkutanen Koronarintervention oder einer koronaren Bypass-Transplantation.10,11 Analog dazu könnte die Thrombolyse allein einen beträchtlichen Teil der Patienten mit massiver Lungenembolie nicht retten, obwohl die Food and Drug Administration die Thrombolyse für massive Lungenembolien zugelassen hat. Ihr Überleben kann von der raschen Überweisung an ein spezialisiertes Gefäßzentrum abhängen, das in der chirurgischen oder Katheter-Embolektomie erfahren ist. Diese Strategie der raschen Überweisung an Spezialkliniken wird häufig bei komplizierten akuten Myokardinfarkten oder Traumapatienten angewandt.

Bei einem eng koordinierten multidisziplinären PE-Managementprogramm kann die 1-Jahres-Überlebensrate nach chirurgischer Embolektomie bis zu 86 % betragen.12 Bei 35 (74 %) von 47 Patienten mit massiver PE am Brigham and Women’s Hospital wurde die chirurgische Embolektomie vor der Entwicklung eines dekompensierten kardiogenen Schocks durchgeführt.13 Die Katheterthrombektomie ist vor allem dann sinnvoll, wenn ein erhöhtes Blutungsrisiko besteht oder eine chirurgische Embolektomie nicht möglich ist.1 Seit der Einführung neuartiger perkutaner interventioneller Thrombektomiegeräte wie dem Aspirex PE-Katheterthrombektomiegerät (Straub Medical)14 oder dem Angiojet Xpeedior-Gerät (Possis),15 hat sich das Spektrum der interventionellen Ansätze zur Behandlung massiver PE erweitert. Die Food and Drug Administration hat dem Aspirex PE-Katheter den Status eines Geräts für humanitäre Zwecke zuerkannt, mit dem Patienten mit massiver PE behandelt werden können, bei denen eine Thrombolyse kontraindiziert ist.

Bei ICOPER-Patienten mit massiver PE schienen IVC-Filter die wiederkehrende PE und die Sterblichkeit nach 90 Tagen zu verringern. Aufgrund des geringen Anteils der Patienten (10 %), die einen IVC-Filter erhielten, sind diese Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren. Obwohl wir bei den Patienten, die einen IVC-Filter erhielten, mit Ausnahme des jüngeren Alters keine Unterschiede in Bezug auf Begleiterkrankungen feststellen konnten, ist ein Selektionsbias wahrscheinlich, was einen Vergleich der Ergebnisse von Patienten mit und ohne Filter erschwert. Es wurde festgestellt, dass die Platzierung eines IVC-Filters die rezidivierende PE, nicht aber die Mortalität bei Patienten mit nicht massiver PE verringert.16 Bevor eine endgültige Empfehlung ausgesprochen wird, sollten weitere Studien durchgeführt werden. Seit dem Abschluss der ICOPER-Studie hat der Einsatz von IVC-Filtern bei Patienten mit venösen Thromboembolien erheblich zugenommen.17

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die wichtigsten Ergebnisse dieser ICOPER-Analyse der massiven PE darin bestehen, dass (1) bei zwei Dritteln der Patienten von einer Thrombolyse oder Embolektomie abgesehen wurde und (2) die Thrombolyse die Sterblichkeit nicht zu senken scheint. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine bessere multidisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich ist, um die Behandlung von Patienten mit akuter massiver Lungenembolie im Krankenhaus zu optimieren, wobei Gefäßmediziner, Intensiv- oder Notfallmediziner, interventionelle Kardiologen/Radiologen und Herz- und Gefäßchirurgen einbezogen werden sollten.

Fußnoten