Trotz der Unterschiedlichkeit der Gesellschaften der Euro-Amerikaner und der Indianer haben die Kriege zwischen beiden bestimmte Merkmale gemeinsam. In den meisten Konflikten hatten die Euro-Amerikaner indianische Verbündete; euro-amerikanische Bürgersoldaten neigten zu größerer Brutalität und geringerer militärischer Disziplin als Berufssoldaten; nomadische Gruppen von Indianern führten in der Regel hartnäckiger Krieg als die sesshafteren; und der Ausbruch und die Ausweitung von Kriegen waren in der Regel auf das Bestreben der Euro-Amerikaner zurückzuführen, indianisches Land zu erwerben.
Im sechzehnten und siebzehnten Jahrhundert errichteten europäische Mächte militärische Präsenzen in Nordamerika, von denen aus sie durch das Recht auf Entdeckung, Besiedlung oder Eroberung Ansprüche auf große Teile des bereits von Indianern bewohnten Kontinents erheben und verteidigen konnten. Als Reaktion darauf führten viele amerikanische Ureinwohner Kriege, um sich der europäischen Kolonialherrschaft zu widersetzen. Jahrhundert bedrohte die Powhatan-Konföderation die Existenz der Kolonie Virginia mit Angriffen in den Jahren 1622 und 1644. Vier Jahrzehnte nach der Vernichtung der Pequots im Pequot-Krieg (1636-37) sahen sich die Kolonisten Neuenglands im König-Philip-Krieg (1675-76) mit einem massiven Aufstand der innerhalb ihrer Grenzen lebenden Algonquians konfrontiert. Der Pueblo-Aufstand (1680) vertrieb die Spanier für dreizehn Jahre aus New Mexico. Jahrhundert erwarben die Kolonisten in Virginia und den Carolinas gewaltsam Land von den Tuscaroras, Yamasees und Cherokees, während die Franzosen den bewaffneten Widerstand der Natchez, Chickasaw und Fox niederschlugen.
In diesen und anderen Kriegen liebäugelten viele Indianergruppen mit einer gemeinsamen panindianischen Allianz gegen die Kolonisten, aber solche Bündnisse kamen meist nicht zustande. Nach der Niederlage der Franzosen im Franzosen- und Indianerkrieg (1754-63) sahen die Indianer westlich der Appalachen ihr Überleben bedroht, da sie die Franzosen nicht mehr gegen die Engländer ausspielen konnten. Der Ottawa-Häuptling Pontiac war sich bewusst, dass die Anwesenheit einer einzigen europäischen Macht in ihrer Nähe bedeutete, dass das alte Handelssystem zusammengebrochen war, und scharte 1763 viele Gruppen um sich, die zuvor mit den Franzosen verbündet waren, um die Engländer aus dem Ohio-Tal zu vertreiben. Pontiacs Rebellion (1763-66) war zwar relativ erfolgreich bei der Zementierung eines panindianischen Bündnisses, scheiterte aber letztendlich. Die englische Regierung versuchte 1763, durch eine königliche Proklamation, die Indianer und englische Siedler auf dem Kamm der Appalachen trennte, Frieden zu erreichen. Das Versprechen der Proklamation, dass das gesamte Land westlich der Appalachen den Indianern vorbehalten sein würde, schwächte zwar Pontiacs Bündnis, trug aber nicht dazu bei, den euro-amerikanischen Druck auf das indianische Land zu verringern, da amerikanische Händler, Landbesetzer und Spekulanten ungehindert in das Ohio-Tal strömten.
Während der gesamten Kolonialzeit überlagerten europäische imperiale Rivalitäten die Kriege zwischen Europäern und amerikanischen Ureinwohnern. So unterstützten die Franzosen während der Kriege von König William (1689-97), Königin Anne (1702-13) und König George (1744-48) die Überfälle der Algonquianer auf die englischen Kolonien, während die domestizierten Indianer Neuenglands und bestimmte irokesische Verbündete die Engländer unterstützten. Im Franzosen- und Indianerkrieg machten die Franzosen und ihre meist algonquischen Verbündeten zunächst beeindruckende Fortschritte bei der Kontrolle des Ohio-Tals, beginnend mit Braddocks Niederlage (1755), um dann von den zahlreicheren Engländern und ihren irokesischen Unterstützern besiegt zu werden. Die Indianer kämpften in diesen Kriegen als Verbündete der Europäer, um ihre eigenen Interessen durch den Erwerb von Waffen und anderen Handelsgütern sowie von Gefangenen für Adoption, Status oder Rache durchzusetzen. Bis zum Ende des Franzosen- und Indianerkrieges gelang es den Indianern, diese imperialen Auseinandersetzungen zu nutzen, um ihre Handlungsfreiheit zu bewahren.
Der Revolutionskrieg zwang die Indianer der östlichen Woodlands jedoch, sich mit den Vereinigten Staaten auseinanderzusetzen, die durch den Vertrag von Paris (1783) alle britischen Ansprüche südlich der Großen Seen und östlich des Mississippi erworben hatten. Die Vereinigten Staaten förderten die Besiedlung ihrer neu erworbenen Gebiete, und der daraus resultierende euro-amerikanische Druck auf das Land der Indianer führte zu sporadischen Kämpfen im Alten Nordwesten. In den späten 1780er Jahren griffen Shawnees und andere Indianer Indiana, Ohio und das westliche Pennsylvania an und schlugen 1790 („Harmar’s Defeat“) und 1791 („St. Clair’s Defeat“, bei dem die 1.400 Amerikaner unter Arthur St. Clair 900 Opfer zu beklagen hatten) Kontingente der US-Armee vernichtend. Erst 1794 gelang es den US-Truppen, die indianischen Krieger in der Schlacht von Fallen Timbers zurückzudrängen, in der General Anthony Wayne die Indianer entscheidend besiegte und den Alten Nordwesten vorerst unter europäisch-amerikanische Kontrolle brachte.
Nach ihrer Niederlage 1794 und dem Vertrag von Greenville (1795) schrumpfte die indianische Landbasis bis 1809 weiter, als die Shawnee-Brüder Tecumseh und Tenskwatawa unter den Stämmen des Alten Nordwestens eine Botschaft der indianischen Einheit und des Nativismus verbreiteten. Die Spannungen in der Region erreichten ihren Höhepunkt, als die Indianer den Krieg von 1812 zwischen den Vereinigten Staaten und England nutzten, um ihren eigenen Krieg zu führen. Trotz mehrerer anfänglicher Siege auf dem Schlachtfeld gelang es den Indianern nicht, mehr als die Vollendung der amerikanischen Herrschaft im alten Nordwesten kurzzeitig zu verzögern. Ein letzter Versuch der Indianer scheiterte im Black-Hawk-Krieg (1832).
Im Süden schlossen sich verschiedene Creek-Führer zusammen, um das Eindringen der Weißen zu bekämpfen. Obwohl einige Creeks für ein Entgegenkommen eintraten, verhallten ihre Stimmen ungehört, da Weiße aus Georgia, Alabama, Kentucky und Tennessee, letztere unter der Führung von Andrew Jackson, nach Land und Vergeltung für angebliche Gräueltaten der Creek strebten. Der daraus resultierende Creek-Krieg (1811-14) endete mit der Schlacht von Horseshoe Bend in Alabama, in der 800 Indianer starben – die größte Niederlage in der Geschichte der Vereinigten Staaten. Die Cherokee wurden auf dem Trail of Tears (1838-39) nach Westen vertrieben. Die meisten Indianer Floridas wurden in den Seminolenkriegen (1818; 1835-42; 1855-58) besiegt und nach Westen vertrieben. Wie die Indianer im alten Nordwesten waren auch die Indianer des Südens der US-Expansion erlegen.
Der Frieden, der nur von gelegentlichem bewaffnetem Widerstand gegen die Umsiedlungspolitik unterbrochen wurde, dauerte bis zum Ende des Mexikanischen Krieges im Jahr 1848. Nach diesem Konflikt sahen sich die US-Regierung und die Indianer westlich des Mississipi River mit einer neuen Welle von Wanderungen nach Westen konfrontiert, die durch die Goldfunde in Kalifornien angetrieben wurde. Die bevölkerungsreichen, aber zerstreuten Indianer Kaliforniens sahen sich nicht mehr mit Bundestruppen, sondern mit lokalen Truppen und Milizen konfrontiert. Das Ergebnis war verheerend: Wenn Euro-Amerikaner irgendwo auf dem Kontinent einen Völkermord an den amerikanischen Ureinwohnern verübten, dann in Kalifornien. Zwischen 1850 und 1860 reduzierten Krieg, Krankheit und Hunger die Bevölkerung der kalifornischen Indianer von 150.000 auf 35.000. Als Goldsucher im pazifischen Nordwesten auf Gold stießen, brachen in dieser Region Kriege aus. Die US-Armee beteiligte sich am Rogue-River-Krieg (1855-56), am Yakima-Krieg (1855-56) und am Spokane-Krieg (1858), um eine Reihe von Stämmen in Reservate im östlichen Teil von Oregon und Washington zu zwingen.
Den entschlossensten Widerstand im pazifischen Nordwesten leisteten die Modocs und die Nez Percé. Erstere verschanzten sich unter der Führung von Keintpoos in einem zehn Quadratmeilen großen Gebiet mit Lavaablagerungen, das mit Höhlen und Gräben übersät war. Von dieser vorteilhaften Position aus hielten 60 Modoc-Krieger 1873 sieben Monate lang 1.000 Bundestruppen auf. Als sich die Modoc schließlich ergaben, richteten die Vereinigten Staaten vier ihrer Anführer hin und schickten die übrigen ins Indianerterritorium. Die Nez Percé unter der Führung von Häuptling Joseph führten die Armee durch mehr als 1.500 Meilen zerklüftetes Gebiet in Idaho, Wyoming und Montana, bis die meisten von ihnen gefangen genommen wurden, kurz bevor sie 1877 versuchten, die kanadische Grenze zu überqueren.
Anfänglich versuchten die Vereinigten Staaten, die Überlandwege zur Westküste vor möglichen Indianerangriffen zu schützen. Während diese Angriffe in den 1840er Jahren minimal waren, spürten die Indianer die Anwesenheit der Einwanderer schon früh, da sie Krankheiten mitbrachten und das Wild entlang der Routen dezimierten. Diese Auswirkungen führten zu einer Eskalation der Spannungen. Der Vertrag von Fort Laramie, der 1851 von den Vereinigten Staaten unterstützt wurde, sollte den Frieden in den Ebenen sichern, indem er die Stämme auf bestimmte Gebiete beschränkte. Dennoch kam es zu Kämpfen, da die Parteien die Bestimmungen des Vertrags weitgehend ignorierten und die amerikanische Einwanderung weiterhin negative Auswirkungen auf die Büffelherden hatte, auf die die Plains-Indianer für ihren Lebensunterhalt angewiesen waren. Obwohl die Einwanderung der Amerikaner nach Westen während des Bürgerkriegs vorübergehend zum Stillstand kam, blieben die Spannungen zwischen Indianern und Siedlern hoch. In Minnesota überfielen Gruppen von Ost-Sioux 1862 amerikanische Siedlungen und sahen sich mit Vergeltungsmaßnahmen amerikanischer Truppen konfrontiert, die viele von ihnen in die Prärie trieben. Diese Sioux waren mit relativ disziplinierten amerikanischen Truppen konfrontiert und hatten wesentlich mehr Erfolg als die Cheyennes und Arapahos, die von einer freiwilligen Miliz aus Colorado angegriffen wurden. Sporadische Überfälle von Indianern auf Reisende auf dem Santa Fe Trail führten in Colorado zu Befürchtungen, dass es zu einem umfassenden Indianerkrieg kommen könnte. In der Hoffnung, einen Präventivschlag zu landen, führte John Chivington Freiwillige aus Denver an, die den größten Teil von Black Kettles Cheyenne-Bande zusammen mit einigen südlichen Arapahos in der Nähe von Sand Creek abschlachteten – einem Ort im Südosten Colorados, an dem die US-Regierung ihnen Sicherheit versprochen hatte. Das Massaker von Sand Creek (1864) führte zu Racheakten der Cheyenne und Arapaho, die sich den Sioux in einem zwanzigjährigen, sporadischen Krieg gegen die Vereinigten Staaten anschlossen. In den Kriegen gegen die Plains-Indianer (1854-90) führten die US-Soldaten einen Krieg, um die Plains für sicheres Reisen und Besiedlung zu öffnen, indem sie die Indianer in Reservate einsperrten; die Krieger der Plains-Indianer versuchten, ihren individuellen Status durch mutige Kriegshandlungen und die Bewahrung ihrer Lebensweise zu verbessern. Die Plains-Indianer sahen sich nun einer großen Zahl von Euro-Amerikanern gegenüber, da die Entwicklung der Eisenbahn weißen Soldaten und Siedlern einen effizienten und kostengünstigen Transport in das umkämpfte Gebiet ermöglichte. Die Zerstörung der Hauptnahrungsquelle der Indianer, des Büffels, durch die Amerikaner und die anhaltenden Angriffe auf Indianerdörfer führten schließlich zur Unterwerfung der Indianer in den Ebenen.
Dennoch leisteten die Plains-Indianer tapferen Widerstand. Im Norden stoppten die Krieger des Oglala-Häuptlings Red Cloud den Bau des Bozeman Trail zwischen Fort Laramie und West-Montana (1866-67). Im Jahr 1868 erhielten die Sioux von den USA vertraglich zugesicherte Gebiete, darunter die Black Hills in Süddakota. Doch in den nördlichen Ebenen waren diese Siege nur von kurzer Dauer. Die Entdeckung von Gold in den Black Hills in den 1870er Jahren führte dazu, dass die Weißen erneut Druck auf das Land der Sioux ausübten, da die Vereinigten Staaten die Bedingungen des Fort-Laramie-Vertrags von 1868 nicht einhielten. Crow- und Schoschonen-Krieger unterstützten die amerikanischen Soldaten bei ihren Bemühungen, das Land der Sioux zu erobern und zu befrieden. Entschlossen, die Vernichtung von George Armstrong Custer und eines Großteils der Siebten Kavallerie in der Schlacht am Little Bighorn 1876 zu rächen, hielt die Armee durch, bis sich die letzten der nördlichen Plains-Indianer ergeben hatten. 1877 war der bewaffnete Widerstand der Sioux praktisch zu Ende, als Häuptling Sitting Bull nach Kanada floh und Crazy Horse sich ergab.
In den südlichen Ebenen drohte den Kiowas, Comanchen und südlichen Cheyennes ein ähnliches Schicksal. Eingesperrt von Texanern im Süden und Siedlern entlang des Platte River im Norden, erklärten sich diese Indianer im Vertrag von Medicine Lodge 1867 bereit, in Reservaten zu leben und im Gegenzug den Schutz und die Versorgung durch die Bundesregierung zu erhalten. Als die Bundesregierung die versprochenen Vorräte nicht bereitstellte, verließen die Indianer die Reservate, um zu jagen und Raubzüge zu unternehmen. General Philip H. Sheridan und andere Offiziere schlugen ab 1868 mit Winterfeldzügen gegen Indianerdörfer in der Region zurück. Die Kriege dauerten bis 1875, als sich fast alle Indianer der südlichen Plains dem Leben in den Reservaten unterworfen hatten. Das endgültige Ende kam in der als Schlacht von Wounded Knee (1890) bekannten Tragödie.
Im amerikanischen Südwesten, der letzten Region der Vereinigten Staaten, die unter starkem euro-amerikanischem Druck stand, leisteten verschiedene Apachenstämme unter prominenten Anführern wie Cochise, Victorio und Geronimo den vielleicht langwierigsten militärischen Widerstand der Indianer gegen die euro-amerikanische Expansion. Im Gegensatz zu den benachbarten Navajo, deren sesshafteres Leben dazu beigetragen hatte, sie in den 1860er Jahren zur Kapitulation zu zwingen, bedeutete die Aussicht auf die Kapitulation vor den amerikanischen Truppen für die Apachen eine katastrophale Veränderung ihrer Lebensweise. Außerdem lebten die Apachen in einem zerklüfteteren Gebiet als die Navajo, und ihr nomadisches Leben erleichterte es ihnen, auf der Flucht vor den US-Truppen die mexikanische Grenze zu überqueren und wieder zu überqueren. Der Widerstand der Apachen wurde erst 1886 beendet, als die Armee Tausende von Soldaten in die Region entsandte und ihnen erlaubte, die mexikanische Grenze zu überqueren, um die Apachen zu verfolgen.