Transcriptional regulation of lipogenesis
過去数年間に集められた証拠は、脂肪生成遺伝子の発現に対する種々の栄養とホルモンの効果が、SREBPによって仲介されていることを示す（Huaら, 1993;Tontonoz ら, 1993;Yokoyama ら, 1993）。 SREBPは、コレステロールや脂肪酸の代謝に関わる遺伝子の発現を制御する転写因子である。 塩基性ヘリックスループヘリックス（bHLH）-ロイシンジッパー転写因子群に属し、3つのタイプに分けられる。 SREBP-2、SREBP-1a、SREBP-1c（ADD1とも呼ばれる）。 SREBP-1aと-1cは、そのうちSREBP-1cが最も生理的意義があると考えられており、単一の遺伝子からの産物であるが、その最初のエキソンが異なっている。 1993年の発見以来、SREBP-2の分子的な作用機序は非常によく理解されている。 細胞内の遊離コレステロールのレベルが高いとき、SREBP-2は小胞体に結合した大きな未熟な前駆体として存在する。 細胞内のコレステロール濃度が低下すると、前駆体分子はタンパク質分解的に切断され、核に移行する成熟断片が放出される。 核内で成熟したSREBP-2は、標的遺伝子のプロモーター領域にあるいわゆるステロール応答要素に結合し、その転写を活性化する。
肝臓にSREBP-2を過剰発現させたトランスジェニックマウスの研究から、SREBP-2はLDL受容体、ファルネシルピロリン酸合成酵素、HMG-CoA還元酵素遺伝子などのコレステロール代謝に関わる遺伝子を刺激することが示唆された。 興味深いことに、肝臓でSREBP-1aまたはSREBP-1cを過剰発現させたマウスでは、肝トリグリセリドの劇的な蓄積と脂肪生成遺伝子の発現レベルの上昇が観察されました。 このことから、SREBP-1は肝臓の脂肪生成に関わる遺伝子を活性化すると結論づけられた（Horton and Shimomura, 1999の総説）。
意外にも、SREBP-1欠損マウスの表現型から、SREBP-1はおそらく脂肪組織ではやや異なる役割を担っていることが明らかになった。 これらのマウスでは、脂肪組織の質量は影響を受けず、脂肪酸合成酵素とアセチル-CoAカルボキシラーゼの脂肪組織での発現も影響を受けなかった (Shimano et al., 1997)。 脂肪組織におけるSREBP-1の異なる役割を示唆するさらなる証拠は、SREBP-1cをaP2プロモーターの制御下で発現するトランスジェニックマウス（脂肪組織特異的過剰発現用）を用いた研究から得られた。 これらのマウスの白色脂肪組織では、コレステロール代謝に関係する遺伝子の発現が著しく上昇したが、脂肪酸およびトリグリセリド合成に関係する遺伝子の発現は変化しなかった（Shimomuraら、1998年）。 これらのマウスでさらに顕著で直感に反する観察は、脂肪組織量が野生型マウスの半分以下に減少していることであった。 この脂肪量の減少の背景には、まだ解明されていないが、脂肪形成の転写因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（PPARγ）およびCCAATエンハンサー結合タンパク質（C/EBPα）の発現低下に関連している可能性がある。 これらのデータから，肝臓と脂肪組織におけるSREBP-1の役割は異なる可能性が示唆された。
インスリンやグルコースによる肝臓での脂肪生成遺伝子発現誘導は，SREBP-1を介していることが明らかになりつつある． 実際、SREBP-1欠損マウスは、絶食/摂食プロトコルで脂肪生成遺伝子発現のアップレギュレーションに障害を示す（Shimano et al.、1999）。 インスリンとグルコースはいくつかの機構を介してSREBP-1の転写活性に影響を与える。 まず、インスリンは脂肪細胞 (Kim et al., 1998) と肝細胞 (Foretz et al., 1999b) における SREBP-1 mRNA の発現を刺激することが示されており、この効果はおそらくホスファチジルイノシトール3キナーゼ経路によって媒介されている (Azzout-Marniche et al., 2000)。 さらに、インスリンは、おそらくMAPキナーゼ依存的なリン酸化を介して、そのmRNAレベルの変化とは無関係に、SREBP-1による転写活性化を増加させる（Rothら、2000）。 インスリンと同様に、グルコースはSREBP-1のプロモーター活性とmRNAの発現を刺激する（Hastyら、2000）。 糖質再摂取後にSREBP-1の核型が相対的に増加することから（Hortonら、1998）、インスリンとグルコースも膜結合型SREBP-1のタンパク質分解を活性化することによってSREBP-1依存性の遺伝子転写を刺激する可能性が示唆される。 しかし、SREBP-1前駆体のタンパク質分解に対するインスリンやグルコースの直接的な効果は証明できなかった（Azzout-Marnicheら、2000；Hastyら、2000）。
多価不飽和脂肪酸も脂質生成遺伝子の発現を調節している。 しかしながら、グルコースおよびインスリンとは対照的に、それらは遺伝子発現をダウンレギュレートする。 この効果は、SREBP-1のmRNA発現を阻害することにより（Kimら、1999；Materら、1999；Xuら、1999；Yahagiら、1999）、また、SREBP-1前駆体のタンパク質分解処理を阻害することにより得られる（Thewkeら、1998）
インスリンの遺伝子発現に対する効果の媒介において明らかに重要な役割を演じているが、それはおそらく唯一の転写因子ではないのだろう。 In vitro の研究により、インスリンによる脂肪酸合成酵素プロモーターの制御における上流刺激因子 (USF) の重要性が明確に立証された。 USFはユビキタスなbHLH-ロイシンジッパー転写因子であり、CANNTG配列のEボックスとホモおよび／またはヘテロダイマーとして相互作用することができる（Wang and Sul, 1997）。 このようなEボックスは脂肪酸合成酵素のプロモーターに存在する。 USF1とUSF2のこのEボックスへの結合を弱める変異は、脂肪酸合成酵素プロモーターのインスリン依存的な活性化を消失させる。 USF1および／またはUSF2を欠損したマウスを用いた最近の研究は、USF1およびUSF2が脂肪酸合成酵素の発現に対するインスリン／グルコースの刺激効果の媒介に関与しているという非常に有力な証拠を提供している（Casadoら、1999年）。 USFとSREBP-1の効果は、相加的で独立したものであるようだ（Latasaら、2000）。 最後に、グルコースは、まだクローニングされていない糖質応答転写因子（ChoRF）を介して、脂質生成遺伝子の発現を制御している可能性がある。 この転写因子と結合する特異的な応答エレメントは、ピルビン酸キナーゼなどの標的遺伝子のプロモーターに同定されている（Koo and Towle, 2000）。
脂肪組織における重要な転写因子として、核ホルモン受容体PPARγが挙げられる。 その名前にもかかわらず、このタンパク質はペルオキシソーム増殖剤によってではなく、脂肪酸およびそのエイコサノイド誘導体、ならびにチアゾリジンジオンクラスの薬物によって活性化される（Kerstenら、2000a）。 PPARγは、脂肪細胞分化プログラムの一部であり、前脂肪細胞から成熟脂肪細胞への分化を誘導する。 現在までに、脂肪組織においてPPARγによって制御されている遺伝子は限られていることが知られている。 これらは、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質、リポタンパク質リパーゼ、脂肪酸輸送タンパク質（FATP）、アシル-CoA合成酵素、ホスホ-エノールピルビン酸カルボキシキナーゼおよび絶食誘導脂肪因子FIAF/PPARγアンジオポエチン関連PGARをコードする（Kersten他、2000b；Yoon他、2000年）。 これらの遺伝子の同一性に基づき、PPARγの発現がインスリン（Vidal-Puigら、1997）およびSREBP-1（Fajasら、1999）によって刺激されるという観察と相まって、PPARγが脂肪形成効果だけでなく脂質形成効果も有すると予想される。 このことは、合成PPARγ活性化剤を服用している患者が頻繁に体重を増加させることを示す臨床データによって支持されている（Fuchtenbusch, 2000）。 さらに、ヘテロ接合型PPARγ変異マウスは、高脂肪食でより小さな脂肪蓄積を示す（Kubotaら、1999；Milesら、2000）。 成熟脂肪細胞におけるPPARγの機能についての更なる洞察を得るという点で、誘導性かつ組織特異的なPPARγノックアウトモデルは、非常に有益であるはずである。 肝臓に関しては、PPARγは通常、肝細胞では最小限の発現しかないが、肝トリグリセリド蓄積はPPARγ発現の劇的な増加と関連しており、PPARγが脂肪生成を刺激する役割を担っている可能性を示唆している（Chaoら、2000）＜1988＞＜202＞結論として、過去数年間で、栄養素およびホルモンによる脂肪生成の制御機構に関する新しいデータが大量にもたらされた。 SREBP-1が、そしてUSF1とUSF2が、肝臓の脂肪生成遺伝子発現に対する栄養素とホルモンの影響を媒介する上で極めて重要な役割を担っていることは、現在では明らかである。 脂肪組織では、別の転写因子であるPPARγが、脂肪形成と脂肪生成の両方の制御に重要である。 SREBP-1が脂肪組織で果たす役割は、まだ明確に定義されていない。 しかし、SREBP-1とPPARγは、高トリグリセリド血症や肥満などの疾患に対する薬物介入のための魅力的なターゲットとなっています
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