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DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE ULCERAZIONI ORALI

Prima di fare una diagnosi di RAS, devono essere considerate cause potenzialmente trascurate per le ulcere orali (Tabella 2). Diverse condizioni possono presentarsi con ulcere aftose della mucosa, rendendo necessario un workup approfondito per restringere la differenziale. L’esame fisico dovrebbe essere utilizzato per verificare la presenza di traumi secondari ad apparecchi dentali, eruzioni vescicolose diffuse e segni di squilibrio ormonale. La presenza di una febbre dovrebbe indurre un controllo per l’infezione e, se la febbre è ricorrente, per le sindromi febbrili (tabella 2). Gli esami del sangue dovrebbero essere usati per escludere carenze ematologiche o nutrizionali e anticorpi legati all’autoimmunità. La diagnosi differenziale per le ulcerazioni orali include diverse entità, tra cui stomatite aftosa ricorrente, sindromi mucocutanee indotte da farmaci, disturbi autoimmuni, disturbi ematologici, carenze nutrizionali, sindromi febbrili, malattie vescicolose e infezioni.3 Una diagnosi di RAS non può essere fatta se non sono state considerate e scartate altre cause di stomatite aftosa.

Stomatite aftosa ricorrente. La RAS, la malattia più comune che colpisce il cavo orale, è caratterizzata da rotture ricorrenti della mucosa orale sotto forma di ulcere dolorose.1 È una diagnosi di esclusione, e altre cause di stomatite ulcerosa dovrebbero essere esplorate prima di fare una diagnosi di RAS. La RAS rappresenta il 25% delle ulcere ricorrenti negli adulti e il 40% nei bambini.4 La gravità della stomatite è rappresentata da uno dei tre sottotipi.

RAS minore. La RAS minore è la forma più prevalente e tipicamente si verifica in pazienti che hanno dai 5 ai 19 anni. I focolai sono caratterizzati da poche, superficiali, ulcerazioni rotonde che sono <10mm e accompagnate da una pseudomembrana grigia e da un alone eritematoso.5 Le afte minori sono solitamente confinate alle labbra, alla lingua e alla mucosa buccale.4

RAS maggiore. Il RAS maggiore ha una distribuzione più ampia (comunemente si estende alla gengiva e alla mucosa faringea), è di dimensioni maggiori (>10mm) e ha una maggiore durata del focolaio. Le afte minori si risolvono tipicamente entro 14 giorni dalla presentazione, mentre le afte maggiori possono persistere per oltre sei settimane. Inoltre, le afte maggiori comportano anche un rischio significativo di cicatrizzazione.5

RAS erpetiforme. Il RAS erpetiforme si presenta con decine di piccole ulcere profonde che spesso si fondono e quindi si presentano come grandi ulcere dal contorno irregolare. I focolai non sono cicatriziali e tipicamente si risolvono entro un mese. Indipendentemente dal sottotipo, le lesioni RAS possono compromettere la capacità di parlare efficacemente, deglutire e mantenere l’igiene dentale.5

Sindromi mucocutanee indotte da farmaci e le loro controparti idiopatiche. Ci sono forti prove che suggeriscono che diverse eruzioni mucocutanee si verificano come risultato di un trattamento farmacologico. Queste eruzioni mucocutanee variano in gravità (lo spettro può variare da benigno a pericoloso per la vita) e sono state associate a diverse classi di farmaci tra cui antibiotici, farmaci chemioterapici, antiepilettici, diuretici, antinfiammatori e antiretrovirali. Mentre le seguenti entità variano istologicamente, una diagnosi tissutale spesso non è necessaria per raggiungere una diagnosi di un’ulcera aftosa nuova o ricorrente. L’età del paziente e un’anamnesi approfondita che includa eventuali ricoveri recenti e qualsiasi farmaco da banco o da prescrizione in relazione all’insorgenza dei sintomi è preziosa per valutare la possibilità di una sindrome mucocutanea indotta da farmaci. Oltre alle eruzioni fisse da farmaci, diverse dermatiti, come la dermatosi bollosa lineare da immunoglobuline A (IgA), il pemfigoide cicatriziale, il pemfigo vulgaris, o le loro controparti indotte da farmaci possono presentarsi come stomatite aftosa. La presentazione clinica e i risultati istopatologici caratteristici associati ad ogni eruzione sono cruciali per ottenere una diagnosi.

Le eruzioni fisse da farmaci (FDE) appaiono tipicamente entro una o due settimane da una prima esposizione di un farmaco, ed entro 1 o 2 giorni di esposizione ripetuta. Le manifestazioni cutanee comprendono una o poche placche edematose rotonde e nettamente delimitate. All’interno della lesione, ci può essere un’area centrale di crepuscolo, ulcerazione o distacco epidermico. La distribuzione di queste lesioni favorisce le labbra, il viso, le mani, i piedi e i genitali. Quando è localizzata alla mucosa orale, la FDE può manifestarsi come stomatite aftosa ulcerosa.6 Classicamente, i sulfamidici sono il farmaco più frequentemente associato alla FDE, e anche gli antinfiammatori non steroidei (FANS), i barbiturici, le tetracicline e la carbamazepina sono comunemente implicati.7,8 Più specificamente per le ulcerazioni orali, i bifosfonati, i farmaci chemioterapici (cioè il metotrexato), i vasodilatatori (nicorandil) e il propiltiouracile sono stati tutti implicati come precipitatori di stomatiti ulcerative ricorrenti. Il naprossene e il cotrimoxazolo sono risultati essere i principali induttori di lesioni orali da farmaci localizzate sul dorso della lingua o sul palato duro.6 Quando si sospetta un’eruzione fissa da farmaci, è generalmente accettabile sospendere tutti i farmaci che non sono acutamente essenziali per il benessere del paziente. Somministrare corticosteroidi e antistaminici topici, oltre a sospendere tutti i possibili colpevoli dei farmaci, è una gestione ragionevole di una sospetta eruzione fissa da farmaci.

La dermatosi bollosa lineare da IgA (LABD) si manifesta con vescicole e bolle tese che appaiono ovunque da 1 a 15 giorni dopo l’inizio di un farmaco. È causata da autoanticorpi IgA prodotti contro diversi antigeni nella zona della membrana basale.9 Il gold standard per stabilire una diagnosi di LABD è l’immunofluorescenza diretta (DIF). Nella DIF, ci sono depositi lineari di IgA lungo la membrana basale alla giunzione dermo-epidermica (DEJ). Raramente possono anche coesistere IgG, IgM e C3.9 Il farmaco più comunemente implicato è la vancomicina, seguita da penicilline e cefalosporine, captopril, FANS, fenitoina, rifampicina, sulfamidici, amiodarone, furosemide, litio e fattore stimolante la colonia dei granulociti (G-CSF). La risoluzione avviene tipicamente entro quattro settimane dall’interruzione del farmaco, anche se il dapsone o la sulfapiridina sono trattamenti efficaci per una risoluzione accelerata.9

Il pemfigoide cicatriziale, noto anche come pemfigoide della membrana mucosa, è una malattia autoimmune che colpisce le zone della membrana basale della congiuntiva, del cavo orale, del rinofaringe, della laringe, dell’esofago, del tratto genitourinario e dell’ano. La malattia orale si manifesta come vescicole, erosioni, gengiviti desquamative e, in alcuni casi, cicatrici. La diagnosi si ottiene tramite una combinazione di risultati clinici e studi di immunofluorescenza diretta della mucosa perilesionale che dimostrano la deposizione di IgG, C3 e occasionalmente IgA lungo la zona della membrana basale. Il trattamento dipende dai siti colpiti e dall’estensione della malattia; i casi gravi sono solitamente trattati inizialmente con corticosteroidi sistemici seguiti da un regime di risparmio di steroidi.10

Il pemfigo indotto da farmaci rappresenta il 10% dei casi totali di pemfigo nei paesi sviluppati. Ci sono prove significative che suggeriscono che una risposta immunitaria umorale contro i desmosomi è innescata da un gruppo sulfidrilico, o tiolo, trovato su farmaci specifici. Si pensa che i gruppi tiolici interagiscano con le proteine che inducono l’antigenicità delle desmogleine, che porta alla produzione di anticorpi. La penicillamina e il captopril sono più comunemente implicati, ma anche la penicillina, gli ACE-inibitori, il tiomalato d’oro e il piritinolo sono colpevoli comuni. In contrasto con il pemfigo vulgaris classico, l’immunofluorescenza diretta della pelle perilesionale non è sempre positiva nel pemfigo indotto da farmaci. Il pemfigo indotto da farmaci spesso si risolve dopo la sospensione del farmaco.11

La sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) sono eruzioni mucocutanee rare e pericolose per la vita (25% e 35% di mortalità, rispettivamente) che si verificano in seguito alla separazione della pelle alla giunzione dermo-epidermica. Poiché SJS e TEN rappresentano un unico spettro di malattia e differiscono solo per l’estensione del coinvolgimento della superficie corporea, sono spesso scatenate dagli stessi farmaci.12 Gli antibiotici, seguiti dai FANS e dagli anticonvulsivanti, sono i precipitatori più comuni dello spettro SJS/TEN. Trimetoprim-sulfametossazolo, fenitoina, nevirapina, fenobarbital e lamotrigina sono farmaci specifici comunemente implicati. Entro una o tre settimane dall’inizio del farmaco incriminato, i pazienti possono sviluppare sintomi sistemici, come malessere, febbre, mal di testa e tosse, seguiti da un’eruzione maculare. Le lesioni appaiono come macule coalescenti tenere, eritematose o scure con un segno di Nikolsky positivo. C’è quasi sempre un coinvolgimento della mucosa orale, oculare o genitale. Quando si sospetta SJS o TEN, il paziente deve essere ricoverato in un’unità di terapia intensiva per un trattamento aggressivo per evitare la perdita di liquidi e l’infezione.13

Disturbi da malassorbimento e loro carenze ematologiche associate. Le ulcere orali ricorrenti sono spesso una manifestazione di un cattivo funzionamento del tratto gastrointestinale. La malattia infiammatoria intestinale, la celiachia e altre sindromi da malassorbimento sono comunemente associate.

Le lesioni orali si trovano fino al 20% dei pazienti con il morbo di Crohn, e mentre queste lesioni possono variare nella morfologia grossolana, la loro istologia rivela granulomi nel 90% dei casi.14 Le afte orali associate al morbo di Crohn si presentano tipicamente come erosioni lineari lungo i solchi mandibolari e mascellari. La piostomatite vegetans (l’equivalente orale del pioderma gangrenoso, visto nella colite ulcerosa e nel morbo di Crohn) è un’entità separata distinguibile alla biopsia, ma è anche nella differenziale delle lesioni orali dolorose in un paziente affetto da morbo di Crohn. L’istopatologia di un’ulcera orale del morbo di Crohn mostra la classica infiammazione granulomatosa, mentre la piostomatite vegetans mostra acantosi con neutrofili.15

In un grande studio canadese di pazienti con celiachia provata alla biopsia, il 16% dei bambini (<16 anni di età) e il 26% degli adulti ha ammesso di avere ulcere aftose ricorrenti.16 La patogenesi delle ulcere aftose nella malattia celiaca non è chiara, sebbene possa essere correlata ai bassi livelli sierici di ferro, acido folico e B12 secondari al malassorbimento in questi pazienti.16 Va riconosciuto che le lesioni orali associate alla celiachia possono precedere i sintomi gastrointestinali di diversi anni, quindi lo screening per la transglutaminasi tissutale e gli anticorpi endomisiali dovrebbe essere eseguito anche in assenza di lesioni gastrointestinali.

Si è scoperto che diverse carenze ematologiche sono più comuni nei pazienti con ulcere aftose ricorrenti che nella popolazione generale. Uno studio recente ha trovato che le carenze di vitamina B12, folati e ferro, che si verificano da soli o insieme, sono stati associati con stomatite aftosa in pazienti di tutte le età. Lo studio ha rilevato che la frequenza complessiva delle carenze ematologiche era del 56,2% in 32 pazienti adulti con aftosi ricorrente contro il 7% dei controlli che vivevano nella stessa area geografica.2 L’anemia, probabilmente causata da queste carenze, è stata trovata nel 34,4% dei pazienti con aftosi ricorrente contro il 6,9% dei controlli. Un emocromo completo può essere diagnostico di queste carenze e si è visto che la stomatite aftosa risponde drammaticamente alla supplementazione in questi pazienti.2 Si dovrebbe anche esplorare la possibilità di una carenza di vitamina C, poiché uno studio ha scoperto che la somministrazione giornaliera di 2000mg/m2 di ascorbato ha portato a una riduzione del 50% dei focolai di ulcera orale e a un calo dei livelli di dolore nei pazienti con stomatite aftosa ricorrente minore.5

Malattia di Behcet. La malattia di Behcet, una vasculite con un’eziologia complessa, è associata a significative ulcerazioni orali e genitali. Nell’80% dei casi, l’aftosi delle mucose è il segno di presentazione. Il coinvolgimento oculare sotto forma di uveite anteriore o posteriore, lesioni cutanee come l’eritema nodoso e, meno comunemente, deficit del sistema nervoso centrale possono essere osservati. Le lesioni vascolari nei piccoli e grandi vasi si verificano spesso e possono manifestarsi come arterite coronarica, trombosi arteriosa o venosa. Un test patergico positivo può essere utile, ma non è necessario per stabilire una diagnosi di malattia di Behcet.17 I pazienti possono presentare aftosi delle mucose ed emottisi come unici disturbi. Non esiste un reperto patognomonico nella malattia di Behcet; piuttosto, la diagnosi viene fatta sulla base di un sistema di punteggio (coinvolgimento oculare ricorrente, aftosi orale ricorrente e aftosi genitale ricorrente sono due punti ciascuno, e le lesioni cutanee, il coinvolgimento del SNC e le lesioni vascolari sono 1 punto ciascuno) in cui >4 punti indicano la malattia di Behcet.17 L’istopatologia è aspecifica e dimostra una vasculite leucocitoclastica. Il trattamento della malattia mucocutanea non è curativo e consiste principalmente in steroidi topici e intralesionali, antinfiammatori e farmaci immunosoppressori nei casi gravi.

Sindromi da febbre periodica e altre malattie autoinfiammatorie. L’aftosi delle mucose è spesso una caratteristica di una sindrome sistemica che include febbre ricorrente senza una fonte nota di infezione; tali sindromi sono definite malattie autoinfiammatorie. La sindrome PFAPA (febbre periodica, stomatite aftosa, faringite, adenite cervicale), la neutropenia ciclica e l’iperimmunoglobulina D sono alcune malattie autoinfiammatorie da considerare nella differenziale della stomatite aftosa ricorrente quando sono presenti anche febbri continue o cicliche.

La sindrome PFAPA, nota anche come sindrome di Marshall, è una malattia autoinfiammatoria ereditaria caratterizzata da episodi di febbre di tre-sei giorni ogni quattro-otto settimane.18 Gli episodi di febbre sono accompagnati da stomatite aftosa, adenite cervicale, faringite, dolore addominale e dolori articolari.19 La PFAPA è la sindrome febbrile più comune nei bambini, ma l’esatto marcatore genetico responsabile non è stato determinato. I pazienti sono completamente asintomatici tra un episodio e l’altro e gli attacchi in genere rispondono rapidamente a una singola dose di corticosteroidi. Anche se i corticosteroidi diminuiscono la gravità degli attacchi, non impediscono gli attacchi futuri. In alcuni casi, la somministrazione di steroidi ha effettivamente aumentato la frequenza degli attacchi. È stato suggerito che i livelli di interleuchina 1 (IL-1), in particolare IL-1β, sono elevati nella PFAPA, e il trattamento con un antagonista ricombinante del recettore IL-1 ha dato risposte promettenti per i pazienti. La somministrazione di colchicina, diminuendo la migrazione e l’adesione dei neutrofili, ha anche mostrato una promessa nel diminuire il numero di attacchi di PFAPA, anche se sono necessari ulteriori studi con più soggetti. In alcuni casi refrattari, l’adenotonsillectomia è una possibile soluzione.18

Quando si verificano ulcere aftose ricorrenti con una periodicità di circa ogni tre settimane, il dermatologo dovrebbe essere avvertito della possibilità di neutropenia ciclica.20 La neutropenia ciclica è ereditata con un modello autosomico dominante, quindi di solito è presente una storia familiare e gli episodi di neutropenia sono presenti alla nascita o subito dopo. Le mutazioni nel gene ELANE, che codifica per l’elastasi dei neutrofili, sono responsabili di causare la neutropenia ciclica.20 Gli episodi si verificano ogni 21 giorni e durano da tre a cinque giorni. I pazienti presentano ulcere orali e coloniche dolorose, faringite, febbre ricorrente e dolore addominale. Sia i dermatologi che i dentisti dovrebbero essere avvisati della possibilità di neutropenia ciclica in un paziente pediatrico che presenta ulcere orali ricorrenti o parodontite.21

La sindrome dell’iperimmunoglobulina D (HIDS) è un disturbo autosomico recessivo che si presenta durante il primo anno di vita con episodi febbrili che durano da quattro a sette giorni, linfoadenopatia palpabile, splenomegalia e lesioni mucocutanee. Le ulcere aftose si presentano in gran numero nel 49% dei casi di HIDS, con una tale prominenza che i casi sono stati erroneamente diagnosticati come malattia di Behcet prima di raggiungere una diagnosi di HIDS.22,23

Infezione. Sebbene sia difficile da implicare a causa della normale colonizzazione della mucosa orale, si è pensato che diversi batteri, virus e funghi abbiano un ruolo nel precipitare o perpetuare la stomatite aftosa ricorrente.

Helicobacter pylori (H. pylori) è un batterio gram-negativo meglio conosciuto per aver colonizzato la mucosa gastrica e aver giocato un ruolo importante nella formazione dell’ulcera peptica. Il ruolo di H. pylori nella RAS, tuttavia, è più controverso. Una volta era considerato un precipitante della RAS quando il batterio H. pylori veniva isolato dalle ulcere attive e l’eradicazione dell’infezione portava alla risoluzione delle ulcere orali. La letteratura più recente suggerisce che l’H. pylori è più probabilmente un’infezione passeggera e non un vero e proprio fattore scatenante della RAS.24 Ci sono poche prove che suggeriscono che ci sia un fattore scatenante batterico della RAS, anche se la grande carica batterica nella flora orale normale può compromettere o ritardare la guarigione delle ulcere attive.

Nella popolazione pediatrica, gli enantemi orali sono comuni in associazione con un’infezione virale sistemica. L’herpangina e la malattia mano-piedi-e-bocca si presentano entrambe con vescicole orali e sono causate da ceppi di enterovirus non polio tra cui echovirus e coxsackievirus. L’erpangina di solito si manifesta come diverse piccole vescicole sui pilastri fauciali anteriori, sulle tonsille, sul palato molle o sull’ugola. Le vescicole dell’afta epizootica colpiscono la mucosa buccale, la lingua, il palato molle e la gengiva. Le lesioni sulle mani e sui piedi sono papule rosse che evolvono in vescicole circondate da un alone rosso. Entrambe le sindromi virali sono associate a malessere, febbre e malattie del tratto respiratorio superiore gestite solo con cure di supporto.25,26

Nella popolazione sia pediatrica che adulta, il RAS erpetiforme è comunemente diagnosticato erroneamente come gengivostomatite erpetica, quindi è ragionevole eseguire uno striscio di Tzanck, una coltura virale o una reazione a catena della polimerasi virale (PCR), o una biopsia cutanea delle lesioni per escludere un’infezione da herpes simplex. La presenza di malessere, febbre, mal di testa, anoressia e irritabilità può suggerire una diagnosi clinica di gengivostomatite erpetica, poiché non ci sono tipicamente sintomi prodromici associati al RAS erpetiforme.

Fattori ambientali. Per diversi anni, il solfato di alloro di sodio (SLS), un detergente sintetico usato in dentrifici, cosmetici e prodotti per la cura personale, è stato ritenuto un precipitante delle epidemie di RAS. Si è ipotizzato che lo SLS denaturasse lo strato di mucina orale, esponendo così l’epitelio sottostante.27 Uno studio clinico controllato randomizzato più recente ha confrontato la frequenza dei focolai di RAS nei pazienti affetti rispetto ai pazienti di controllo utilizzando formulazioni con quantità variabili di SLS. In questo studio si è concluso che i prodotti senza SLS hanno influenzato positivamente il processo di guarigione delle ulcere, ma non hanno ridotto il numero di afte o il numero di episodi nei soggetti.28

Uno studio recente ha esplorato la relazione tra stress psicologico, RAS e lichen planus orale. Si è concluso che esiste un’alta correlazione tra i livelli di ansia, depressione e stress psicologico con i sintomi sia della RAS che del lichen planus orale.29 Un’indagine separata su smartphone eseguita nel 2014 ha rilevato che la RAS non era associata alla gravità complessiva della depressione misurata da caratteristiche quali tristezza, insonnia, concentrazione ridotta, auto-colpevolizzazione, pensieri di morte o anedonia. In questo studio, il RAS era, tuttavia, associato a un aumento del sonno, a una diminuzione dell’appetito, a una bassa energia e a una sensazione di fiacchezza.30

Interessante, diversi studi hanno riportato un effetto protettivo del fumo sulla stomatite aftosa.31,32 Una recente indagine trasversale ha riconosciuto un effetto protettivo della nicotina sul RAS in modo dose-dipendente. Si è concluso che il fumo è protettivo solo con livelli di consumo abbastanza alti da provocare concentrazioni di nicotina molto elevate che formano uno strato protettivo di cheratina sulla mucosa orale. Non è stata trovata alcuna correlazione tra la durata del fumo e la gravità delle lesioni RAS. Da notare che non c’era anche nessun cambiamento nelle ulcere già esistenti con il fumo.32