Datasets
In questo studio abbiamo utilizzato un approccio meta-analitico agli studi di risonanza magnetica funzionale descritti da Yarkoni et al.18 (http://Neurosynth.org). Abbiamo scaricato il database Neurosynth che conteneva 3107 mappe funzionali invertite senza soglia e i dettagli di 11.406 fonti della letteratura al 25 settembre 2017.
I dati del connettoma strutturale sono stati derivati dal dataset di imaging pesato in diffusione di 163 partecipanti acquisiti a 7 Tesla dallo Human Connectome Project Team62 (http://www.humanconnectome.org/study/hcp-young-adult/) (WU-Minn Consortium; Principal investigators: David Van Essen e Kamil Ugurbil; 1U54MH091657). Questo è stato finanziato dai 16 istituti e centri NIH che sostengono il NIH Blueprint for Neuroscience Research, e dal McDonnell Center for Systems Neuroscience alla Washington University.
Preelaborazione dei dati Neurosynth
Due ricercatori (V.R.K. e M.T.S.) hanno agito come giudici, selezionando i termini che, secondo loro, erano legati a specifici processi cognitivi. La procedura di selezione consisteva in due fasi. Durante la prima fase, i giudici hanno fatto la loro selezione in modo indipendente. I termini anatomici del cervello (per esempio, “rete di salienza”), psichiatrici (per esempio, “schizofrenia”) e patologici (per esempio, “alzheimer”) sono stati sistematicamente esclusi. I due giudici si sono trovati d’accordo su 422 termini legati ai processi cognitivi e su 2309 termini non correlati che dovevano essere scartati (88% di riproducibilità). Per i termini rimanenti, i giudici hanno preso la loro decisione insieme. Alla fine, 590 termini cognitivi sono stati selezionati per lo studio.
Nella presente analisi, abbiamo corretto le differenze anatomiche tra l’emisfero sinistro e quello destro per concentrarci sulle asimmetrie funzionali. Dato che le mappe funzionali Neurosynth sono forniti nello spazio standard 2 mm MNI template, che non è simmetrico, abbiamo co-registrato non linearmente il modello MNI a un modello simmetrico MNI, disponibile a http://www.bic.mni.mcgill.ca/ServicesAtlases/ICBM152NLin2009, utilizzando il Greedy simmetrico diffeomorphic normalizzazione (GreedySyN) pipeline distribuito con gli strumenti di normalizzazione avanzata (ANTs, http://stnava.github.io/ANTs/)63. Il modello simmetrico è stato downsampled a una dimensione di 2 mm voxel per abbinare le dimensioni voxel del modello standard. La trasformazione stimata tra spazi MNI non simmetrici e simmetrici sono stati poi applicati a tutte le mappe funzionali.
I seguenti passaggi sono stati eseguiti per ottenere indici di lateralizzazione per ogni mappa funzionale dopo la loro co-registrazione con il modello simmetrico. In primo luogo, abbiamo diviso le mappe funzionali nelle parti dell’emisfero sinistro e destro e abbiamo lisciato le mappe risultanti utilizzando un filtro gaussiano 6 mm FWHM. Abbiamo poi capovolto le mappe dell’emisfero sinistro e le abbiamo sottratte dalle mappe dell’emisfero destro non capovolte per ottenere le mappe degli indici di lateralità (LI) (vedi24 per un approccio simile). Valori positivi e negativi in queste mappe significherebbero una maggiore evidenza meta-analitica per, rispettivamente, la lateralizzazione destra e sinistra della funzione associata a un termine.
Preprocessing dei dati strutturali connectome
I parametri di scansione sono stati precedentemente descritti in Vu et al.62. In breve, ogni imaging pesato in diffusione consisteva in un totale di 132 fette quasi-assiali acquisiti con un fattore di accelerazione di 3 (rif. 64), risoluzione isotropa (1.05 mm3) e la copertura di tutta la testa con un TE di 71.2 ms e con un TR di 7000 ms. In ogni posizione della fetta, sono state acquisite immagini ponderate per la diffusione con 65 gradienti uniformemente distribuiti in più gusci Q-space65 e 6 immagini senza gradiente di diffusione applicato. Questa acquisizione è stata ripetuta quattro volte con un valore b di 1000 e 2000 s mm-2 in coppie con direzione di codifica di fase da sinistra a destra e da destra a sinistra. La pipeline predefinita HCP preprocessing (v3.19.0) è stato applicato ai dati 66,67. In breve, il campo di fuori risonanza indotta dalla suscettibilità è stato stimato da coppie di immagini con gradiente di diffusione applicato con distorsioni che vanno in direzioni opposte68 e corretto per l’intero set di dati pesati in diffusione utilizzando TOPUP69. Successivamente, il movimento e la distorsione geometrica sono stati corretti utilizzando lo strumento EDDY come implementato in FSL.
ExploreDTI toolbox per Matlab (http://www.exploredti.com70,71) è stato utilizzato per estrarre stime della frazione di acqua assonale28. Successivamente, abbiamo scartato i volumi con un valore di b di 1000 s mm-2 e tractografia deterministica whole-brain è stata successivamente eseguita nello spazio nativo DWI utilizzando StarTrack software (https://www.mr-startrack.com). Un algoritmo smorzato Richardson-Lucy è stato applicato per deconvoluzioni sferiche72. Una risposta fissa fibra corrispondente a un fattore di forma di α = 1,5 × 10-3 mm2 s-1 è stato adottato, accoppiato con il parametro di smorzamento geometrico di 8. Duecento iterazioni di algoritmo sono stati eseguiti. La soglia assoluta è stata definita come tre volte la distribuzione sferica di orientamento delle fibre (FOD) di un voxel isotropo della materia grigia e la soglia relativa come 8% dell’ampiezza massima della FOD73. Un algoritmo modificato Euler 74 è stato utilizzato per eseguire il whole-brain streamline tractography, con una soglia di angolo di 35 °, una dimensione del passo di 0,5 mm e una lunghezza minima streamline di 15 mm.
Abbiamo co-registrato i dati strutturali connectome allo spazio standard MNI 2 mm utilizzando i seguenti passaggi: in primo luogo, whole-brain streamline tractography è stato convertito in volumi densità streamline dove le intensità corrispondevano al numero di streamline che attraversano ogni voxel. In secondo luogo, un modello specifico dello studio dei volumi di densità streamline è stato generato utilizzando la pipeline Greedy symmetric diffeomorphic (GreedySyN) distribuita con ANTs. Questo ha fornito un modello medio dei volumi di densità streamline per tutti i soggetti. Il modello è stato poi co-registrato con un modello standard 2 mm MNI152 utilizzando lo strumento flirt implementato in FSL. Questo passo ha prodotto un modello di densità streamline nello spazio MNI152. In terzo luogo, i volumi individuali densità streamline sono stati registrati al modello di densità streamline nel modello MNI152 spazio e la stessa trasformazione è stata applicata al singolo whole-brain streamline tractography utilizzando lo strumento trackmath distribuito con il pacchetto software Tract Querier 75, e per le mappe frazione di acqua assonale, utilizzando ANTs GreedySyn. Questo passo ha prodotto una tractografia streamline whole-brain e mappe di frazione di acqua assonale nello spazio standard MNI152.
Determinazione delle regioni funzionalmente lateralizzate
In queste analisi, completate in due fasi, abbiamo pensato di identificare le regioni con lateralizzazione funzionale significativa. Vedi Figura 5 supplementare. Nel primo passo, abbiamo affrontato la ridondanza preservando la ricchezza dei dati Neurosynth. Per esempio, molti termini selezionati erano correlati come forme singolari e plurali della stessa parola (ad esempio, “forma visiva” e “forme visive”) e quindi le loro mappe sono probabilmente molto simili. A tal fine, abbiamo ridotto la dimensionalità dei dati utilizzando un’analisi delle componenti principali (PC) varimax-rotata implementata in SPSS (SPSS, Chicago, IL) con le mappe LI come input76,77,78. A seguito di un’analisi standard delle componenti principali, che coinvolge la eigendecomposizione della matrice di covarianza, 171 componenti ortogonali estratte con autovalori superiori alla grande media sono state sottoposte alla procedura di varimax-rotazione utilizzando il criterio di normalizzazione di Kaiser79, con un massimo di 1000 iterazioni per la convergenza. Questo ha rappresentato il 72,6% della varianza dei dati. La distribuzione delle cariche lungo le componenti principali ruotate secondo il metodo varimax è tipicamente asimmetrica e solo alcuni item ricevono grandi cariche. Successivamente, ai fini della discussione dei risultati, le componenti sono state etichettate in base al termine (o ai termini) con i maggiori caricamenti (tabella 3 supplementare).
Nella seconda fase, la modellazione lineare generale è stata impiegata per identificare i voxel con una lateralizzazione significativa associata a una particolare componente. In questa analisi, le componenti principali sono state utilizzate come un insieme di predittori per adattare le mappe LI e ottenere le mappe beta, cioè le mappe spaziali delle componenti. Il test di permutazione è stato eseguito per identificare le regioni significativamente lateralizzate. Dato che la rotazione varimax può imporre alcune correlazioni tra le colonne della matrice delle componenti principali, abbiamo eseguito permutazioni sulle righe della matrice non ruotata, applicando successivamente la rotazione delle componenti e calcolando una mappa casuale su ogni permutazione nello stesso modo in cui è stato fatto per le componenti principali reali. Questa procedura ci ha permesso di imitare la struttura correlazionale dei dati non ruotati e di fornire un test di significatività più robusto. Per tenere conto dei confronti multipli, è stato utilizzato l’approccio della statistica massimale in cui i valori della mappa spaziale per le componenti principali reali sono stati confrontati con il valore massimo (in positivo o in negativo) su un’intera mappa casuale su ogni permutazione. Sono state eseguite cinquemila permutazioni. I voxel sono stati considerati come mostranti una lateralizzazione significativa se soddisfacevano simultaneamente due criteri: (1) i loro valori di mappa spaziale erano in 97.5% casi superiore o inferiore, rispettivamente, massimo positivo e negativo i valori ottenuti tramite permutazioni (cioè, p < 0.05, a due code e FWE-corretto); (2) hanno formato un cluster di almeno 20 voxel. Il secondo criterio è stato utilizzato per escludere effetti piccoli e possibilmente spuri osservati in un piccolo numero di voxel.
Multivariate embedding di mappe di lateralizzazione
Al fine di caratterizzare una struttura a bassa densità di lateralizzazione funzionale del cervello, un embedding spettrale delle mappe LI è stato eseguito utilizzando eigendecomposition di grafico normalizzato Laplaciano di matrice di somiglianza80. Il metodo ha cercato di scoprire le caratteristiche geometriche nelle somiglianze tra le mappe di lateralizzazione convertendo queste somiglianze in distanze tra le mappe di lateralizzazione nello spazio incorporato (maggiore è la somiglianza tra i profili di lateralizzazione, minore è la distanza). Qui ci siamo concentrati solo sulle varianze che sono state rappresentate dalle 171 componenti analizzate nel presente studio. A tal fine, le mappe LI sono state “de-noizzate”, nel senso che sono state ricostruite come prodotto matriciale delle 171 componenti e delle loro mappe spaziali. Ogni elemento della matrice di similarità è stato calcolato come un prodotto di punti preso per una coppia di mappe LI “de-noizzate” attraverso tutti i voxel (cioè, un elemento della matrice di similarità era una somma di prodotti di valori voxelwise per una coppia di mappe). I valori negativi sono stati azzerati per permettere la stimabilità. Le dimensioni di incorporazione sono state ordinate secondo i loro autovalori, da piccoli a grandi. La prima dimensione non informativa associata a un autovalore zero è stata eliminata. Nell’analisi abbiamo cercato di determinare se esiste una struttura in una rappresentazione bidimensionale dei dati, in particolare la triangolarità strutturale dei dati, e se esiste, in quante dimensioni questa struttura è conservata (per il grafico degli autovalori – vedi Figura 6 supplementare). La struttura triangolare è stata quantificata come un t-ratio, cioè un rapporto tra l’area del guscio convesso che comprende tutti i punti nello spazio incorporato e un triangolo che comprende un’area minima27. Questi valori sono stati confrontati con i rapporti t delle mappe LI casuali. Queste mappe casuali sono state ottenute generando 2000 set di 590 mappe casuali tramite la permutazione dell’ordine dei voxel. Per ogni set, le mappe LI casuali sono state calcolate per ogni coppia e poi sottoposte all’analisi varimax con il numero di componenti principali = 171. La procedura di embedding era identica a quella applicata alle mappe LI non casuali. La portata dimensionale dell’organizzazione triangolare è stata valutata testando se il t-ratio per le mappe LI non casuali era maggiore del t-ratio delle mappe LI casuali in ogni sottospazio bidimensionale di incorporazione (p < 0,05, corretto con Bonferroni). L’etichetta per gli assi è stata definita ad-hoc secondo uno o pochi termini situati ai vertici del triangolo. Le mappe degli archetipi sono state approssimate usando un approccio di regressione multipla. Abbiamo prima regredito i valori in ogni voxel attraverso le mappe LI “denoizzate” sulle coordinate delle mappe corrispondenti nelle prime 171 dimensioni dello spazio incorporato (cioè, corrispondenti al numero di componenti utilizzate per il “denoising”). Questo ha fornito una stima del contributo di ogni dimensione incorporata all’indice di lateralizzazione. Abbiamo poi ottenuto le mappe degli archetipi valutando i coefficienti di regressione per le dimensioni in cui la struttura triangolare è stata osservata nelle posizioni stimate degli archetipi (cioè, ai vertici del “simplex” – triangolo multidimensionale).
Determinazione delle regioni non lateralizzate
Nelle analisi seguenti abbiamo contrapposto i profili di connettività delle regioni lateralizzate alle regioni che non mostrano una lateralizzazione significativa ma tuttavia mostrano un coinvolgimento significativo almeno in una funzione. Queste ultime sono state identificate ripetendo le analisi delineate nella sezione “Determinazione delle regioni funzionalmente lateralizzate” con le mappe funzionali originali di Neurosynth come input. Vedi Figura 7 supplementare. Questo ha reso 69 componenti, che rappresentano il 70,6% della varianza. Per una maggiore comparabilità, l’analisi è stata eseguita nello spazio simmetrico e per gli emisferi destro e sinistro separatamente. I voxel sono stati considerati senza lateralizzazione significativa se hanno soddisfatto i seguenti criteri: (1) superavano la soglia di significatività per almeno una componente e un emisfero; (2) non si sovrapponevano a voxel lateralizzati; e (3) erano omologhi dei voxel che rispondevano ai criteri (1) e (2) nell’emisfero opposto. Un termine abbreviato “regioni non lateralizzate” è stato usato per denominare i voxel senza lateralizzazione significativa nel testo rimanente. Questo fornisce un contrasto conservativo per le regioni lateralizzate perché, in virtù dell’approccio statistico frequentista, le regioni non lateralizzate includerebbero anche voxel che dimostrano una notevole lateralizzazione ma che non riescono a soddisfare i criteri statistici di significatività utilizzati nello studio. Il numero di voxel non lateralizzati era 3,6 volte maggiore del numero di voxel lateralizzati.
Misure della forza di connettività per le relazioni struttura-funzione
Per le relazioni struttura-funzione sono stati utilizzati i seguenti passaggi. In primo luogo, abbiamo combinato le mappe spaziali dei voxel significativamente lateralizzati, indipendentemente dalla polarità sinistra e destra della lateralizzazione. In secondo luogo, abbiamo trasformato la mappa combinata di nuovo nello spazio regolare MNI per un’analisi congiunta con le informazioni di diffusione utilizzando un inverso delle deformazioni del modello MNI non simmetrico a MNI simmetrico stimato sopra. Infine, abbiamo proiettato la mappa combinata sul confine della materia bianca del template MNI non simmetrico in ogni emisfero e successivamente abbiamo selezionato la tractografia da questi voxel al corpo calloso. Le stesse procedure sono state applicate alle mappe delle regioni non lateralizzate.
Sono state analizzate due misure per la forza della connettività strutturale inter-emisferica. La prima misura, microstrutturale, si riferiva alla frazione di acqua assonale, in media tra i partecipanti del campione HCP, nei voxel del corpo calloso che erano colpiti da linee di flusso provenienti da regioni selezionate lateralizzate (o non lateralizzate). Il secondo, macrostrutturale, misura di connettività, è stato definito in termini di replicabilità di connessione30 tra i voxel del cervello e il corpo calloso, vale a dire, come una proporzione di partecipanti in cui esiste una connessione tra i voxel del cervello e il corpo calloso alla dimensione complessiva del campione HCP. Ci riferiremo a questa misura come “probabilità di connessione” per brevità.
Confronto della connettività tra regioni lateralizzate e non lateralizzate
Il confronto della connettività tra regioni lateralizzate e non lateralizzate è stato eseguito campionando sottoinsiemi di voxel (senza sostituzione) dai pool di voxel corticali lateralizzati e non lateralizzati. Un campione da ogni pool era uguale al 5% dell’intero numero di voxel in quel pool (cioè, garantendo che la frequenza spaziale all’interno del pool di campioni disegnati fosse uguale tra i pool). Per ogni sottoinsieme abbiamo calcolato un valore medio per la probabilità di connessione e una media ponderata per la frazione di acqua assonale calloso, dove un peso per un voxel è stato dato come replicabilità di connessione tra questo voxel e qualsiasi voxel in un sottoinsieme campionato. Un valore negativo indicherebbe una connettività più debole dei voxel lateralizzati. Le distribuzioni della differenza nelle misure di connettività tra regioni corticali lateralizzate e non lateralizzate sono state ottenute ripetendo la procedura 1000 volte e per ogni emisfero separatamente.
Analisi della dominanza emisferica
Il grado di dominanza emisferica funzionale è stato valutato in radianti come arctangente del rapporto tra le forze di attivazione in due emisferi. Pi/4 è stato sottratto da questo valore per garantire che la grandezza assoluta di questo valore aumenta se l’attivazione del compito è unilaterale e diminuisce se entrambi gli emisferi dimostrano livelli comparabili di attività del compito. Dato che è possibile una parziale sovrapposizione spaziale tra regioni lateralizzate associate a diverse componenti, nelle analisi abbiamo scelto i valori di dominanza associati alle componenti che hanno reso il più grande z-score in un particolare voxel. Al fine di ottenere una stima robusta per la relazione tra la dominanza emisferica e la forza della connettività inter-emisferica, i voxel sono stati suddivisi in base alle probabilità di connessione in modo che la larghezza del bin più piccolo fosse della dimensione pari a 1/163 e aumentasse con la probabilità di connessione (data dalla funzione logspace in Matlab). Questa procedura è stata utilizzata per compensare parzialmente il fatto che solo un numero molto limitato di voxel aveva un’alta probabilità di connessione al corpo calloso, mentre la maggioranza era caratterizzata da valori piccoli. Abbiamo anche stimato l’attività media del voxel tra emisfero sinistro e destro (cioè, (attività dell’emisfero sinistro + destro)/2) e l’abbiamo usato come covariata di non interesse nelle analisi che guardavano la relazione tra dominanza emisferica e altre misure.