Trattamento / Gestione
I principi di base della gestione dei pazienti critici rimangono focalizzati sull’attenzione iniziale alle vie aeree, alla respirazione e alla circolazione. Considerare l’intubazione endotracheale nei pazienti con peggioramento dei segni e dei sintomi di tossicità a causa del rischio di rapido deterioramento emodinamico – alcuni sostengono la pre-somministrazione di atropina per compensare l’ipotensione mediata vagalmente e la bradicardia durante la laringoscopia.
Se il deterioramento rapido non è evidente, il paziente dovrebbe essere ancora su un monitor cardiaco continuo con stretto monitoraggio della terapia intensiva. L’anamnesi dovrebbe concentrarsi sulle condizioni mediche sottostanti, sul tipo di formulazione ingerita (rilascio immediato o prolungato), sui coingestanti e sul momento dell’ingestione. Ottenere un ECG per identificare le anomalie di conduzione. L’atropina è per lo più inefficace nella grave tossicità da CCB.
Utilizzare cristalloidi per via endovenosa durante la rianimazione iniziale, pur rimanendo consapevoli del rischio di sovraccarico di liquidi con insufficienza inotropa indotta dal farmaco. Pertanto, la valutazione dinamica della reattività dei fluidi con la variabilità della pressione del polso o la variabilità del volume dell’ictus può essere utile.
Infine, cercare una consultazione tempestiva con un medico tossicologo o un centro antiveleni. La consultazione cardiologica è anche prudente considerando la probabilità di un pacemaker transvenoso o di una pompa a palloncino intra-aortica in caso di overdose grave.
Misure convenzionali di decontaminazione come l’alcalinizzazione urinaria, l’emodialisi o l’emofiltrazione sono inefficaci nella tossicità da CCB a causa del loro grande volume di distribuzione e della natura lipofila. L’irrigazione dell’intero intestino è il pilastro dell’eliminazione nelle preparazioni a rilascio prolungato.
Detossificazione gastrointestinale
Esiste una controversia sull’utilità della decontaminazione gastrointestinale nei pazienti con intervento precoce. Non dovrebbe avere la precedenza sulla rianimazione ed evitarla nei pazienti instabili.
Somministrare carbone attivo in una dose di 1 gm/kg entro 1 o 2 ore per il massimo beneficio. In uno studio su volontari, la somministrazione di carbone attivo 2 ore dopo l’ingestione di amlodipina ha ridotto l’assorbimento del 49% rispetto ai controlli. Il metodo preferito di decontaminazione è l’irrigazione dell’intero intestino (WBI). In grandi ingestioni di formulazioni a rilascio prolungato, considerare l’uso di carbone attivo per un massimo di 4 ore e/o WBI. Il carbone attivo può continuare alla dose di 0,5 mg/kg ogni 2-4 ore, a condizione che ci siano suoni intestinali e nessuna prova di ostruzione o perforazione.
Terapie farmacologiche
Calcio
Il razionale dietro la somministrazione di calcio è che l’aumento della concentrazione extracellulare promuove l’afflusso di calcio attraverso i canali del calcio di tipo L sbloccati. Tuttavia, le risposte sono variabili e subottimali con grave tossicità. Il calcio può migliorare l’ipotensione e i disturbi della conduzione, ma è meno efficace nella gestione della bradicardia. La dose ottimale varia da 4,5 a 95,3 mEq/L in base ai rapporti, e non sembra esserci una relazione dose-risposta identificabile.
Il cloruro di calcio contiene il triplo della quantità di calcio elementare su una base peso per peso rispetto al gluconato di calcio. (10% cloruro di calcio: 272mg di calcio elementare o 13,6 mEq/1g di fiala; 10% gluconato di calcio: 90mg di calcio elementare o 4,5 mEq/1g di fiala). Tuttavia, CaCl idealmente dovrebbe essere somministrato attraverso una linea centrale a causa del rischio di necrosi della pelle in caso di stravaso. La dose iniziale raccomandata è da 10 a 20 ml di cloruro di calcio al 10% (da 30 a 60 ml per il gluconato di calcio) con boli ripetuti ogni 10-20 minuti per 3 o 4 dosi aggiuntive se la risposta clinica è inadeguata. Somministrare i boli in 5 minuti poiché una somministrazione più rapida può causare ipotensione, dissociazione atrioventricolare e fibrillazione ventricolare.
Poiché l’effetto del calcio è transitorio, alcuni centri raccomandano un’infusione di cloruro di calcio titolando per effetto e monitorando i livelli di calcio, di solito a 0,2-0,4 ml/kg/ora. Kerns et al. raccomandano di monitorare i livelli di calcio 30 minuti dopo l’inizio dell’infusione e ogni 2 ore durante l’infusione. Il gluconato di calcio è sicuro attraverso una flebo periferica, ma richiede volumi maggiori per ottenere la stessa dose di calcio. Ci sono stati casi di insufficienza multiorgano con necrosi tubulare acuta, necrosi epatica, infarti splenici e coinvolgimento cutaneo da calcifissia legati all’uso troppo aggressivo di calcio in caso di sovradosaggio di CCB. La maggior parte dei medici somministrerà il calcio come misura iniziale, ma se la tossicità si ripresenta o peggiora passerà ad altri interventi.
Insulina
L’euglicemia iperinsulinemica (HIE) è emersa come una potente terapia per la tossicità grave dei calcioantagonisti. I modelli sperimentali mostrano che la tossicità dei CCB sposta la preferenza del substrato miocardico ai carboidrati dagli acidi grassi liberi; quindi, la consegna del substrato cardiaco è compromessa. CCBs anche ridurre la secrezione di insulina, crea insulino-resistenza dei tessuti, e interferire con il catabolismo del glucosio che porta alla accademia lattica e acidosi metabolica. L’insulina somministrata in un tale contesto aiuta a invertire tutti questi squilibri del metabolismo. L’insulina ha un effetto inotropo positivo diretto che contribuisce al suo ruolo clinico qui.
Il fondamento dell’insulina usata nella tossicità da CCB deriva da diversi studi canini che hanno mostrato un miglioramento della funzione cardiaca e del tasso di sopravvivenza rispetto a placebo, epinefrina, glucagone e calcio in overdose di verapamil. Un alto dosaggio è solitamente necessario, portando all’ovvia sfida dell’ipoglicemia e dell’ipokaliemia dallo spostamento intracellulare del potassio.
L’attuale raccomandazione di dosaggio dell’insulina è 1 unità/kg di insulina regolare in bolo endovenoso seguita da 1 a 10 U/kg/ora in infusione continua. Dosi più elevate sono consentite nei casi refrattari. L’obiettivo della terapia è di raggiungere la stabilità emodinamica e il ritiro degli agenti vasoattivi.
Prima dell’inizio della terapia insulinica, controllare la glicemia e il potassio. Se meno di 200 mg/dl e 2,5 meq/L, rispettivamente, allora il destrosio e l’integrazione di potassio sono necessari.
Blu di metilene
Il metilene può contrastare la vasoplegia post bypass coronarico (bassa resistenza vascolare sistemica) inibendo la guanilato ciclasi, diminuendo così il guanosina monofosfato ciclico (cGMP) e inibendo la sintesi di ossido nitrico. Ha trattato con successo casi refrattari di overdose di CCB come adiuvante ai vasopressori e alla terapia dell’HIE. Lo scolorimento bluastro delle urine, della saliva e della pelle è transitorio e dura solo 24 ore.
Terapia con emulsione lipidica
L’emulsione lipidica endovenosa è un’emulsione olio-in-acqua che crea una fase lipidica nel plasma e attira un farmaco liposolubile nella fase lipidica nel sangue. L’infusione di emulsione lipidica può sequestrare farmaci intensamente lipofili come il verapamil e il diltiazem e quindi ridurre il loro volume di distribuzione.
C’è anche una teoria del metabolismo potenziato che sostiene che l’infusione di emulsione lipidica fornisce una fonte di energia sostenuta di acidi grassi al miocita in un ambiente metabolico tossico.
Il ruolo e l’efficacia della terapia con emulsione lipidica nella tossicità da CCB sono per lo più basati su studi su animali e rapporti di casi ed è quindi raccomandata solo in caso di shock refrattario o tossicità grave che non risponde ai trattamenti convenzionali.
L’American Society of Regional Anesthesia raccomanda un bolo iniziale di 1,5 ml/kg di emulsione lipidica al 20% seguito da 0,25 a 0,5 ml/kg/min per 30 minuti. Può interferire con l’analisi del glucosio e del magnesio nel sangue, e quindi raccogliere campioni di sangue prima della sua infusione e monitorare i livelli di trigliceridi nel siero.
Gli effetti avversi segnalati della terapia in dosi elevate e somministrazioni multiple includono pancreatite acuta, ARDS, interferenza con vasopressori e sindrome da sovraccarico di grasso che induce epatosplenomegalia, convulsioni, embolia di grasso e coagulopatia.
Glucagone
Il glucagone secreto dalle cellule alfa del pancreas agisce attraverso l’attivazione dell’adenilato ciclasi tramite le proteine G con conseguente effetto cronotropo e inotropo positivo. Bailey et al. hanno mostrato un miglioramento della frequenza cardiaca, della gittata cardiaca e un’inversione dei blocchi AV in modelli animali di sovradosaggio di CCB usando il glucagone. Un bolo da 5 a 10 mg in 1 o 2 minuti è una dose iniziale appropriata. Gli effetti della somministrazione sono chiari entro 1 o 3 minuti e durano da 10 a 15 minuti. A causa della breve durata d’azione, un’infusione endovenosa da 2 a 10 mg/ora dovrebbe seguire il bolo iniziale.
È un emetico e nausea; il vomito può verificarsi con dosi in bolo superiori a 50 microgrammi/kg. Può anche indurre iperglicemia, ipokaliemia e ileo.
Catecolamine
Ipotensione refrattaria e shock possono risultare sia dalla depressione cardiaca che dalla perdita di resistenza vascolare periferica nella grave tossicità da CCB. L’infusione di catecolamine può diventare necessaria in un tale contesto in aggiunta alle altre terapie farmacologiche. Non è stato stabilito un singolo agente di scelta tra dopamina, norepinefrina, epinefrina o anche dobutamina. L’agente ottimale di scelta è, quindi, poco chiaro. Quindi, il meccanismo dello shock e la valutazione della performance cardiaca dovrebbero guidare le decisioni. Le linee guida di consenso della Society of Critical Care Medicine raccomandano l’uso di norepinefrina o epinefrina, con uso preferenziale della norepinefrina in presenza di shock vasodilatatorio. (Raccomandazione di livello 1D). A causa del miglioramento emodinamico incoerente nella serie di casi, il gruppo di lavoro ha suggerito di non usare la dopamina.
Altri agenti
Gli inibitori della fosfodiesterasi come il milrinone possono fornire supporto inotropo nello shock cardiogeno scompensato. Allo stesso modo, levosimendan è un agente inotropo che migliora la risposta dei miofilamenti al calcio e aumenta la contrazione miocardica e potrebbe, quindi, essere utile nell’intossicazione da verapamil.
Aspetti non farmacologici del trattamento
Come menzionato prima, la gestione e il monitoraggio in un ambiente di terapia intensiva sono essenziali con la disponibilità di interventi emodinamici avanzati come pacer transvenosi, pompa a palloncino intra-aortica, o ossigenazione extracorporea a membrana se è necessario.
Considerare aumenti incrementali della dose di terapia infusionale di insulina ad alto dosaggio e ossigenazione extracorporea a membrana veno-arteriosa (VA-ECMO) per il paziente con shock refrattario.
Una volta stabilizzato, possono essere appropriate disposizioni per un’appropriata valutazione psichiatrica e una consultazione sulla salute comportamentale.
Si può prendere in considerazione l’ipotesi di un trattamento di emergenza.