Myasthenia Gravis

Cat Nguyen Burkat, MD FACS által 2020. december 09-én.

A myasthenia gravis egy autoimmun betegség, amely egész nap izomfáradtságot és gyengeséget eredményez. A tünetek pihenéssel javulnak. Fő tünetei, amelyekkel a szemorvos találkozhat, a ptosis, a diplopia, a változó szemen kívüli izombénulások vagy az incomitáns strabismus és a külső szemtengelyferdülés. Ezt a betegséget gyógyszeresen kezelik.

Myasthenia Gravis ICD-9 kód: akut exacerbáció nélkül 358.00; akut exacerbációval 358.01

Kórkép

A myasthenia gravis (MG) autoimmun betegség, amelyben az antitestek elpusztítják a neuromuszkuláris kapcsolatokat, ami izomgyengeséget és fáradékonyságot eredményez. Az MG a test akaratlagos izmait érinti, de az izmok és a mozgatóidegek épek. Először általában a kisebb izmok érintettek, a betegség előrehaladtával a nagyobb izmok is érintettek lesznek. Az okuláris MG csak a szemizmokat érinti. A szisztémás MG a szemizmokat (gyakran ez a tünet) és más akaratlagos izmokat is érint. Az MG csak szemtünetekkel és tünetekkel jelentkező betegek kb. 85%-ánál a megjelenéstől számított 2 éven belül szisztémás MG alakul ki.

Etiológia

A MG szerzett autoimmun betegség. Nem öröklődik. A veleszületett MG azonban ritka, nem immunrendszeri öröklődő rendellenesség. A veleszületett myasthenia gravisról bővebben a Gyermekszemészet kategóriában, a Veleszületett myasthenia gravis szócikk alatt olvashat.

Rizikófaktorok

A szerzett MG-nek nincsenek ismert kockázati tényezői. Az olyan súlyosbító tényezők, mint a terhesség, az érzelmi stressz, a fertőzések, a túlzott alkoholfogyasztás, az UV-fény, a szélsőséges hőmérséklet, a pajzsmirigybetegség és bizonyos gyógyszerek súlyosbíthatják a betegséget, és összefüggésbe hozták őket a myastheniás krízisekkel.

Patofiziológia

A posztszinaptikus neuromuszkuláris csomópont (NMJ) acetilkolin (ACh) receptorhelyei ellen irányuló antitestek megtámadják, elpusztítják és végül körülbelül 66%-kal csökken a számuk. Ezek az antitestek ACh-receptor-blokádot, komplement által közvetített membránkárosodást okoznak, és felgyorsítják az ACh lebomlását, ezáltal csökkentve annak hatását az NMJ-re. A pre-szinaptikus terminálból felszabaduló ACh mennyisége normális, de mivel a receptorok száma csökken, az NMJ-nél a végpotenciálok amplitúdója túl alacsony lehet ahhoz, hogy akciós potenciált váltson ki. Az izmok a károsodott átvitel miatt gyengévé válnak. Ez az izomgyengeség tartós izomaktiválással fokozódik, ami használat mellett fokozott fáradtságot, pihenéssel pedig a tünetek javulását eredményezi.

Normális esetben tartós izomaktiválás esetén minden egyes egymást követő impulzusnál kisebb mennyiségű ACh szabadul fel, de az átvitel nem sérül, és az izomerő megmarad. MG-ben a tartós izomaktiválással felszabaduló ACh csökkent mennyisége az NMJ átvitel további károsodását eredményezi. Ez az alapja az izomfáradtságnak és az MG-ben megfigyelhető elektrofiziológiai hanyatlásnak.

Diagnózis

A szisztémás vagy szemészeti MG végleges diagnózisa különböző klinikai, farmakológiai és szerológiai vizsgálatokkal történik.

Az előzmények

A beteg ingadozó fáradtságra, esténként és/vagy hosszabb ideig tartó igénybevétel esetén súlyosbodó izomgyengeségre és pihenésre jelentős javulásra utaló panaszokkal jelentkezik.

A betegség bimodális képet mutat, korai csúcspontja a második és harmadik évtizedben, késői csúcspontja pedig a hatodik-nyolcadik évtizedben van. A korai csúcs női túlsúlyt mutat, körülbelül 3:1 arányban, és a HLA-B8, a HLA-DR3 és a HLA-DR1 társulást, ez utóbbi specifikusabb az okuláris MG-re. Érdekes módon a késői csúcsban a férfiak dominálnak, és a HLA-B27 és a HLA-DR2 társul.

Fizikai vizsgálat

A fizikai vizsgálat attól függően változik, hogy mely izmok érintettek. A változó izomgyengeség és fáradékonyság állandó lelet.

Tünetek

A leggyakrabban jelentkező tünetek szemészeti jellegűek. Ezek közül a leggyakoribb jel a ptosis. Kezdetben a ptosis egyoldalúan jelentkezhet, gyakran egyik szemről a másikra váltva, hogy végül a kétoldali felső szemhéjakat is bevonja. A Cogan-féle szemhéjrándulás és a Hering-féle, egyenlő innervációra vonatkozó törvény bizonyítása jellemző a myasthenicus ptosisra. A Cogan-féle szemhéjrándulást úgy lehet kiváltani, hogy a páciensnek lefelé kell néznie, majd felfelé kell néznie. Ahogy az érintett szem felfelé saccadál, a felső szemhéj túlcsúszik. Hering törvénye az egyenlő innervációról kimondja, hogy mindkét szem reciprok szemizma egyformán innervált. Így a ptotikusabb szemhéj manuális felemelése csökkenti a szemhéj felemelkedve tartásához szükséges izomerőt, és így a kontralaterális levator palpebrae superioris elernyed, ami a ptosis súlyosbodását okozza. A Hering-törvény azonban a ptosis más típusainál is megfigyelhető.

Más gyakori szemtünetek az incomitant strabismus, a külső szemtengelyferdülés, amely a motoros agyidegbénulást utánozza. A pupillák sohasem érintettek MG-ben. A szisztémás tünetek közé tartozik a rágóizmok, az arckifejezés, a beszéd, a nyaknyújtók, a proximális végtagizmok és a légzőizmok változó izomgyengesége és fáradtsága a betegség késői szakaszában.

Tünetek

A fő tünet a változó izomgyengeség és fáradékonyság, amely a nap folyamán romlik, és este tetőzik. A leggyakrabban érintett izmok a levator palpebrae superioris, az extraokuláris izmok, az orbicularis oculi, az arckifejezésben, a rágásban, a beszédben részt vevő izmok, a nyaknyújtó izmok és a proximális végtagok izmai (triceps, deltoid, iliopsoas). A leggyakrabban jelentkező tünetek is szemészeti jellegűnek bizonyulnak. Az MG-betegek több mint 50%-ánál ptosis, kísérő kancsalság vagy/és külső szemtengelyferdülés jelentkezik. Ezek általában kétoldaliak és aszimmetrikusak. A tünetek hetek és hónapok alatt, alattomosan fejlődnek. Az ophthalmoparesis gyakori MG-ben. Az EOM-ok kis izmok, amelyekben a nagyobb végtagizmokhoz képest kis mértékű izomgyengeség válik tünetessé. Az EOM-ok 80%-a magas tüzelési frekvenciájú, egyszeresen innervált rángatózó rostokból áll. Ez növeli a fáradással szembeni érzékenységüket. Az EOM-ok közül leggyakrabban a medialis rectus (MR) érintett. Az MR érintettsége gyenge adductiót és incomittant strabismust eredményez.

Klinikai diagnózis

Az MG gyanúja akkor merül fel, ha a beteg anamnézise és fő jelei és tünetei változó izomgyengeségre és fáradékonyságra utalnak, amely este vagy hosszan tartó használat esetén romlik, és pihenésre javul. A rendelőben egy gyors teszt lehet, ha megkérjük a beteget, hogy nézzen felfelé, és tartsa meg ezt a pozíciót, majd megfigyeljük, hogy a levator izom fáradékony-e, úgy, hogy a felső szemhéj lefelé kezd sodródni, miközben a beteg felfelé néz. A végleges diagnózis felállítása különböző klinikai, farmakológiai és szerológiai vizsgálatokkal történik.

Diagnosztikai vizsgálatok

Edrofonium (Tensilon) teszt:

Az edrofonium-klorid gátolja az acetilkolinészterázt, ezáltal meghosszabbítja az acetilkolin jelenlétét a neuromuszkuláris átmenetben. Ez az izomerő fokozódását eredményezi. Ez a teszt csak olyan betegeknél hasznos, akiknél a fizikális vizsgálat során objektív, mérhető leletek, például ptosis vagy tropia áll fenn. Ptosis esetén a pozitív teszt a szemhéjak felemelkedése a Tensilon beadása után 2-5 perccel. A negatív válasz 3 percen belül nem jelent javulást. Más diagnosztikai tesztekkel összehasonlítva a Tensilon-tesztnek viszonylag alacsony az érzékenysége, körülbelül 60% az MG esetében. Hamis pozitív eredmények fordulnak elő Lambert-Eaton myastheniás szindrómában (LEMS), amyotrófiás laterális szklerózisban (ALS) és lokalizált intrakraniális tömeges elváltozásokban szenvedő betegeknél. Az edrofónium-klorid a paraszimpatikus rendszer túlműködését okozhatja, és olyan nem kívánt mellékhatásokat okozhat, mint ájulás, szédülés, önkéntelen székletürítés, súlyos bradikardia, apnoe és akár szívmegállás. Fontos, hogy mindig legyen kéznél atropin, ha ilyen mellékhatások jelentkeznének.

Repetitív idegstimulációs (RNS) vizsgálat:

Ez a leggyakrabban alkalmazott elektrodiagnosztikai vizsgálat MG esetén, 95%-os specificitással. A vizsgálandó ideget hat-tíz alkalommal, 2-3 Hertz-es frekvencián elektromosan stimulálják. Az összetett izomakciós potenciált (CMAP) a kérdéses izomra helyezett felületi elektródákon keresztül rögzítik. Pozitív teszt a CMAP amplitúdójának progresszív csökkenése az első 4-5 ingerlésen belül. Az RNS-vizsgálat a generalizált MG-ben szenvedő betegek körülbelül 75%-ánál pozitív, de az okuláris MG-ben szenvedő betegeknek csak 50%-ánál pozitív. Hamis pozitív eredményt látunk LEMS, ALS és polyomyositis esetén.

Egyszálas EMG:

Az egyszálas EMG igen érzékeny az okuláris myastheniára, érzékenysége 88-99%. Ez egy jó diagnosztikai vizsgálat a veleszületett myasthenia gravisra.

Alvásvizsgálat:

Az alvásvizsgálat egy egyszerű klinikai vizsgálat. A beteget arra kérik, hogy jegyezze meg, ha ébredés után a tünetek jelentősen javulnak. Ez a rendelőben is elvégezhető, ha a beteg nagyon álmos!

Jégteszt:

Ez szintén egy egyszerű diagnosztikai vizsgálat, amely a rendelőben is elvégezhető. Nagyon érzékeny és specifikus az MG-re. A jégteszt hasznos a ptosis esetén. Az érintett felső szemhéjra 2-5 percre jégcsomagot helyeznek. A pozitív teszt a ptosis > 2 mm vagy annál nagyobb mértékű javulása. A ptosis átmeneti javulása annak köszönhető, hogy a hideg csökkenti az acetilkolin-észteráz acetilkolin lebontását a neuromuszkuláris átmenetnél. Több acetilkolin gyűlik össze a csomópontban, és ezért fokozza az izomösszehúzódást. A hosszan tartó hűtés azonban potenciálisan csökkentheti az izomkontraktilitást, és hamis negatív eredményt eredményezhet.

Laborvizsgálatok

Szérum anti-ACh receptor antitest titer:

Ez a vizsgálat három különböző, MG-ben található anti-ACh receptor antitestet mér: kötő antitesteket, blokkoló antitesteket és moduláló antitesteket. A kötő antitestek a szisztémás MG betegek 85-90%-ában és a szembeteg MG betegek 50%-ában vannak jelen. Ha a kötő antitestek negatívak, akkor a blokkoló és moduláló antitesteket vizsgálják.

Bár ez a teszt viszonylag érzékeny és specifikus az MG-re, a szisztémás MG-ben szenvedő betegek 10-15%-a negatív lesz, ahogyan az okuláris MG-ben szenvedő betegek 30-50%-a is. Hamis pozitív eredmények fordulnak elő immunmájbetegségben szenvedő betegeknél, MG nélküli thymomában, LEMS-ben, primer tüdőrákban szenvedőknél és az idősebb egyének kis százalékában.

Szérum anti-Muscle-Specific Kinase antitest titer:

MuSk teszteket akkor használnak, ha az anti-ACh receptor antitest titer negatív, de a klinikusnak erős klinikai gyanúja van MG-re.

Differenciáldiagnózis

Az MG differenciáldiagnózisa széleskörű. A tünetek változatossága miatt az MG számos betegséget utánozhat. Fontos megjegyezni, hogy a pupillaabnormalitások jelenléte kizárja az MG diagnózisát.

A Lambert-Eaton myasthenicus szindróma (LEMS) az MG ellentétének tekinthető. A LEMS klinikai jellemzői közé tartozik a proximális izomgyengeség és a hiporeflexia, a tünetek ismételt izomstimuláció hatására javulnak. A LEMS-t a preszinaptikus kalciumcsatornák ellen irányuló antitestek okozzák. Kissejtes tüdőrákhoz társul.

Mivel a ptosis a leggyakoribb megjelenő tünet MG-ben, fontos, hogy végigmenjünk a differenciáldiagnosztikán. A ptózist úgy definiálják, hogy a margin to reflex diameter 1 (MRD 1) 2 mm-nél kisebb, vagy a szemek közötti aszimmetria 2 mm-nél nagyobb. A normális palpebralis hasadék (PF) függőleges hossza körülbelül 9 mm, a ptotikus szemhéj PF < 9 mm. A ptózissal járó myasthenia gravisnak kiterjedt differenciáldiagnózisa van. Ide tartozik: intrakraniális elváltozás, tumor, hipofízis adenoma, aneurizma, a CN 3 fascicularis elváltozása, kialakuló CN 3 bénulás, vírusos neuropátia, pajzsmirigybetegségek*, migrén, meningitis, Horner-szindróma, levator aponeurosis, krónikus progresszív külső szemtengelyferdülés (CPEO) és a levator palpebrae superior izom fejlődési myopathiája.

A diplopia egy másik gyakori tünet. A pupillák érintettsége nélküli, változó mintázatú diplopiának a differenciáldiagnosztikai lista élére kell helyeznie az MG-t.

* A pajzsmirigy szembetegsége a betegek legfeljebb 5%-ánál fordul elő MG-vel együtt.

A gyógyszeres terápia

A gyógyszeres terápia magában foglalja az acetilkolinészteráz-gátlókat, a piridosztigmint (Mestinon), az orális szteroidokat és az immunmodulátorokat. Ezek a gyógyszerek nem hatnak az alapbetegség folyamatára, pusztán a tünetek kezelését segítik.

Az acetilkolinészteráz-gátlók csökkentik az ACh acetilkolinészteráz enzim általi hidrolízisét a szinaptikus hasadékban. Az ACh hidrolízisének gátlásával a preszinaptikus hasadékból felszabaduló ACh hosszabb ideig marad az NMJ-ben, így az izom hosszabb ideig aktiválódik. A püszidosztigmin egy hosszú hatású kolinészteráz-gátló, amelyet szemészeti MG kezelésére használnak. Kiegészítésként szájon át szedhető szteroidokat alkalmaznak. Az immunmodulánsokat a refrakter esetekre tartogatják.

Műtét

A thymus mirigy sebészi eltávolítása ajánlott a tüneti MG kezelésében. Az MG-betegek körülbelül 66%-ának van thymushyperpláziája (thymomája) csíraközpont-képződéssel, és a betegek 10%-ának van thymustumora. Ebben a nyirokszövetben a B-sejtek kölcsönhatásba lépnek a segítő T-sejtekkel, hogy anti-ACh receptor antitesteket termeljenek. Mint ilyen, az MG tünetei általában javulnak a thymectomia után. a thymectomia szerepe a tisztán okuláris myastheniában vitatható, de kis szerepet játszhat a tünetek kezelésében.

Szövődmények

A szövődmények MG-ben a betegség késői szakaszában jelentkeznek, amikor nagyobb izomcsoportok is érintetté válnak. A dysphagia és a dyspnoe vészjelzést kell, hogy adjon, mivel ez a két tünet légzési elégtelenséghez és végül halálhoz vezethet.

A myastheniás krízisek a tünetek súlyosbodását okozzák súlyosbító tényezőnek. A myasthenicus krízisek életveszélyesek lehetnek. A súlyosbító tényezők közé tartozik a terhesség, az érzelmi stressz, a fertőzések, a túlzott alkoholfogyasztás, az UV-fény, a szélsőséges hőmérséklet, a pajzsmirigybetegség és bizonyos gyógyszerek. Az olyan gyógyszerek, mint a klorokvin, kinidin, procainamid, prednizon, lítium, fenitoin, ciszplatin, magnézium, sztatinok, béta-blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, Botox, polymyxin és aminoglikozidok ismertek arról, hogy előidézik a nyugvó MG-t és myasthenicus krízist váltanak ki.

Prognózis

Az MG prognózisa, akár szemészeti, akár szisztémás, általában jó, amíg a tünetek jól kontrollálhatók, és a betegség nem terjed át nagyobb izomcsoportokra, például a légzőizmokra és a nyelésben részt vevő izmokra. Ne feledjük, hogy a kezdetben szemészeti MG-vel jelentkező betegek 85%-ánál a diagnózistól számított 2 éven belül szisztémás MG alakul ki.

Kiegészítő források

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. Amerikai Szemészeti Akadémia. EyeSmart® szemegészségügy. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Hozzáférés: 2019. március 19.