ABSTRACT: Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) ist eine Erkrankung mit hoher Sterblichkeitsrate; zum Zeitpunkt der Diagnose ist es meist unheilbar. Nur etwa 7 % der Patienten überleben 5 Jahre nach der Diagnose. Die Diagnose in einem späten Stadium und das rasche Fortschreiten der Erkrankung mit minimalem Ansprechen auf die verfügbaren Behandlungen sind die Hauptgründe für dieses schlechte Ergebnis. Es ist von entscheidender Bedeutung, Personen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung eines pAVK zu identifizieren, damit Präventions- und Früherkennungsmaßnahmen ergriffen werden können. Etwa 10 bis 15 % der PDAC-Fälle haben eine erbliche oder familiäre Grundlage. Bei der Mehrzahl der PDAC-Fälle konnte kein ursächliches Gen identifiziert werden, aber es wurde gezeigt, dass mehrere bekannte pathogene Keimbahnmutationen mit einem erhöhten Risiko für diesen Krebs in Verbindung stehen. Das Vorhandensein von 2 oder mehr Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Kreis der Verwandten ersten Grades ohne das Vorhandensein einer ursächlichen Keimbahnmutation wird als familiärer Bauchspeicheldrüsenkrebs definiert; dies macht 4 bis 10 % der PDAC-Fälle aus. Da es immer mehr Belege für den Nutzen von Keimbahn-Gentests bei Patienten mit PDAC gibt, haben sowohl die American Society of Clinical Oncology als auch das National Comprehensive Cancer Network vor kurzem ihre Leitlinien aktualisiert und Empfehlungen für Gentests bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs aufgenommen. Es besteht jedoch kein allgemeiner Konsens darüber, welche Patientengruppe und welche Personen untersucht und gescreent werden sollten. Wir stellen einen anschaulichen Fall vor und geben einen Überblick über die verfügbaren Daten zum erblichen und familiären PDAC.
Einführung
Das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) hat eine der schlechtesten Prognosen unter den großen Krebsarten. Im Jahr 2020 wird es in den Vereinigten Staaten mit 47.050 Todesfällen bei beiden Geschlechtern zusammen voraussichtlich die dritthäufigste Ursache für Krebssterblichkeit nach Lungen- und Darmkrebs sein (Tabelle 1).1
Das durchschnittliche Lebenszeitrisiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs liegt bei etwa 1 zu 65 (1,5 %), mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 7 %.2 Obwohl die Inzidenz bei beiden Geschlechtern ungefähr gleich ist, haben Afroamerikaner eine höhere Inzidenz als jede andere ethnische Gruppe.3 Älteres Alter ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung eines PDAC; das mittlere Alter bei der Diagnose liegt bei 71 Jahren.4 Neben der Familienanamnese, die die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines pAVK beeinflussen kann, gibt es weitere Risikofaktoren wie Tabak- und Alkoholmissbrauch, chronische Pankreatitis, Ernährungsfaktoren, Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes mellitus.5-8 Die Inzidenz des pAVK in den Vereinigten Staaten hat in den letzten Jahren zugenommen, was möglicherweise auf die alternde Bevölkerung und die zunehmende Prävalenz von Fettleibigkeit zurückzuführen ist.
Verwandte ersten Grades von Patienten mit pAVK haben ein mindestens zweifach erhöhtes Risiko, die Krankheit zu entwickeln. Das Risiko steigt proportional zur Anzahl der betroffenen Verwandten ersten Grades.9-11 Bei etwa 10 % bis 15 % aller PDAC-Fälle kann ein erbliches Krebsprädisposition-Syndrom nachgewiesen werden. Zu den genetischen Syndromen, die mit PDAC in Verbindung gebracht werden, gehören Peutz-Jeghers,12 hereditäre Pankreatitis,13-16 familiäres atypisches Melanom mit multiplen Leberflecken,17,18 hereditäres Brust-Eierstock-Karzinom,19-22 und hereditäre nichtpolypöse kolorektale Karzinome (Lynch-Syndrome)23,24 (Tabelle 2). In den verbleibenden 85 % bis 90 % der Fälle mit familiärer Häufung von PDAC fehlt jedoch eine solche definierte Komponente der erblichen Krebsprädisposition.25 Das Vorhandensein von 2 oder mehr Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Kreis der Verwandten ersten Grades ohne eine Assoziation zu einem bekannten erblichen genetischen Krebssyndrom wurde als familiärer Bauchspeicheldrüsenkrebs definiert, der 4 % bis 10 % der PDAC ausmacht. In den meisten Familien mit PDAC kann eine verantwortliche Genmutation nicht identifiziert werden.26
Fall
Bei einem kaukasischen Mann im Alter von 74 Jahren wurde während einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Überwachung seines früheren malignen Melanoms zufällig eine Bauchspeicheldrüsenmasse festgestellt. Bei der PET-Untersuchung wurde eine verdächtige Aufnahme im Schwanz der Bauchspeicheldrüse festgestellt, die einer 2,6 cm x 1,8 cm großen Region mit geringer Attenuierung und einem standardisierten Aufnahmewert von 7,5 entsprach (Abbildung 1). Eine CT-Untersuchung des Abdomens ergab, dass es sich um eine hypodense Masse im distalen Körper-/Schwanzteil der Bauchspeicheldrüse von 3,4 cm x 2,5 cm handelte (Abbildung 2). Die weitere Untersuchung mit oberer Endoskopie und endoskopischer Ultraschallbiopsie ergab ein invasives PDAC. Sein Vater und sein Großvater väterlicherseits hatten beide im Alter von 70 Jahren die Diagnose PDAC erhalten und waren daran gestorben. Bei einer genetischen Beratung und einem Keimbahntest auf hereditäre Multigene für Bauchspeicheldrüsenkrebs wurden keine pathogenen Sequenzvarianten oder Deletionen/Duplikationen in den untersuchten Genen festgestellt; dazu gehörten APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 und TP53 (Sequenzierung und Deletion/Duplikation) sowie EPCAM (nur Deletion/Duplikation).
In der Anamnese wurde ein malignes Melanom an der rechten unteren Extremität diagnostiziert, das 3 Jahre zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurde. Es hatte eine Breslow-Tiefe von 1,45 mm, Clark-Grad IV und eine ulzerierte oberflächliche Ausbreitung. Er wurde zunächst mit einer breiten lokalen Exzision und einer Sentinel-Node-Prozedur behandelt, bei der ein positiver Lymphknoten ohne extrakapsuläre Ausdehnung festgestellt wurde. Eine weitere Operation mit einer radikalen oberflächlichen Leistendissektion ergab keine weiteren Hinweise auf ein Melanom. Er wurde ein Jahr lang mit einer adjuvanten Immuntherapie mit Nivolumab (Opdivo) behandelt und hatte derzeit keine Anzeichen für ein malignes Melanom.
Für sein neu diagnostiziertes lokal fortgeschrittenes PDAC wurde der Patient mit sechs Zyklen einer neoadjuvanten FOLFIRINOX-Chemotherapie behandelt, die seine Pankreasmasse von 3,4 cm x 2,5 cm auf 1,5 cm x 1,2 cm in bildgebenden Untersuchungen reduzierte (Abbildung 3). Er unterzog sich einer erfolgreichen partiellen Pankreaskörper-/Pankreasschwanz-Pankreatektomie und Splenektomie. Die Pathologie ergab einen 2,4 cm (pT2) großen invasiven, mäßig differenzierten PDAC, der in Verbindung mit einem geringgradigen intraduktalen papillären Schleimhauttumor am proximalen Rand entstand. Es gab zwar eine gewisse perineale Invasion, aber keine lymphatische Invasion und keine der 14 entfernten Lymphknoten war befallen (pN0). Alle Resektionsränder waren negativ (R0-Resektion) (Abbildungen 4, 5, 6). Die Milz wies keine diagnostischen Auffälligkeiten auf. Die Immunfärbung für DNA-Mismatch-Repair-Proteine (MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2) ergab eine erhaltene Kernfärbung für alle vier Antigene. Die Ergebnisse der Next-Generation-Sequenzierung des Tumorgewebes zeigten einen Mikrosatelliten-stabilen Tumor mit einer Mutationslast von 3 Mutationen pro Megabase. Die genomischen Befunde zeigten einen CDKN2A/B-Verlust und das Vorhandensein von KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17 und TP53-R273H, wobei keine therapeutischen Optionen oder klinischen Studien gemeldet wurden.
Diskussion
In den meisten Fällen ist die genetische Grundlage des vererbten PDAC nicht gut verstanden. Mehrere große epidemiologische Studien haben ergeben, dass eine familiäre Vorbelastung mit Bauchspeicheldrüsenkrebs das Erkrankungsrisiko erhöht. Bei bis zu 80 % der Patienten mit einer Familienanamnese von Bauchspeicheldrüsenkrebs lässt sich jedoch keine genetische Ursache feststellen.27 Eine prospektive Registerstudie ergab, dass das Risiko, an einem PDAC zu erkranken, bei einem Verwandten ersten Grades um das Zwei- bis Fünffache und bei zwei Verwandten ersten Grades um das 6,4-fache ansteigt.10 Ein frühes Auftreten (<50 Jahre) von Bauchspeicheldrüsenkrebs in der Familie ist mit einem noch höheren Risiko verbunden. Das Lebenszeit-PDAC-Risiko steigt mit dem Alter der erkrankten Familienmitglieder.
Das Peutz-Jeghers-Syndrom ist eine autosomal-dominante Störung, die durch hamartomatöse Polypen im Magen-Darm-Trakt, durch pigmentierte Flecken an den Lippen, der Wangenschleimhaut und den Fingern sowie durch ein erhöhtes Risiko für Magen-Darm-Krebs, einschließlich Bauchspeicheldrüsenkrebs, gekennzeichnet ist. Keimbahnmutationen des STK11/LKB1-Gens werden mit dem Peutz-Jeghers-Syndrom in Verbindung gebracht, wodurch das Risiko für PDAC um das 132-fache steigt. Eine Inaktivierung von STK11/LKB1 durch homozygote Deletionen oder durch somatische Sequenzmutationen in Verbindung mit dem Verlust der Heterozygotie wurde bei 4 bis 6 % der sporadischen Fälle von Bauchspeicheldrüsenkrebs nachgewiesen; dies deutet auf eine mögliche kausale Rolle bei der Karzinogenese sowohl für sporadische als auch für vererbte Formen von PDAC hin.28
Das hereditäre/familiäre Pankreatitis-Syndrom ist eine seltene Ursache für eine chronische Entzündung der Bauchspeicheldrüse. Es beginnt früh, meist in der Kindheit. Es beginnt oft mit wiederkehrenden Episoden akuter Pankreatitis, und der klinische Phänotyp unterscheidet sich nicht wesentlich von anderen Ätiologien der Krankheit. Die lang anhaltende Entzündung schafft ein tumorförderndes Milieu, das für die Karzinogenese prädisponiert. Mehrere Gene wurden mit der familiären Form der Pankreatitis in Verbindung gebracht, darunter PRSS1, SPINK1 und CFTR. Das erhöhte Risiko, an einem PDAC zu erkranken, wird auf das 26- bis 87-fache geschätzt.15,16,29,30
Das familiäre maligne Melanomsyndrom, auch bekannt als Melanom-Pankreaskarzinom-Syndrom oder familiäres atypisches Melanom mit multiplen Leberflecken, ist eine autosomal dominante Erkrankung, die durch das familiäre Auftreten von malignen Melanomen der Haut und multiplen atypischen Vorläuferläsionen gekennzeichnet ist. Keimbahnmutationen im p16 (CDKN2A)-Gen wurden in mindestens einem Viertel dieser Familien festgestellt und mit Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung gebracht.31 In einer Analyse von 521 Patienten, die die Kriterien für familiären Bauchspeicheldrüsenkrebs erfüllten, wiesen 2,5 % Keimbahnmutationen in CDKN2A auf, während Patienten mit einer Familienanamnese von Bauchspeicheldrüsenkrebs und Melanom in 7,8 % der Fälle Keimbahnmutationen von CDKN2A aufwiesen.32 Das familiäre maligne Melanomsyndrom ist mit einem 20- bis 47-fach erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden.18 Bei Patienten mit diesem Syndrom tritt Bauchspeicheldrüsenkrebs früher auf als in der Allgemeinbevölkerung.33
Das Lynch-Syndrom ist eine vererbte Ursache für Darmkrebs, die durch Mutationen der DNA-Mismatch-Reparaturgene MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2 verursacht wird. Eine Reihe von extrakolonischen Tumoren, darunter auch Bauchspeicheldrüsenkrebs, wurden mit dieser Erkrankung in Verbindung gebracht. Das Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs kann bei betroffenen Patienten um das 9- bis 11-fache über dem Durchschnitt liegen.34,35 Mutationen in Keimbahn-Mismatch-Reparaturgenen führen dazu, dass Fehler, die bei der DNA-Replikation entstehen, nicht repariert werden; diese Fehler verkürzen oder verlängern Mikrosatelliten, was zu ihrer Persistenz auf somatischen Zellen führt. Diese können an somatischen Tumorgewebeproben getestet werden. Die Mikrosatelliteninstabilität ist auch ein prognostischer Faktor für das Überleben. Das kumulierte Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, beträgt bei Patienten mit Lynch-Syndrom etwa 3,7 %. Bauchspeicheldrüsentumore bei Patienten mit Lynch-Syndrom weisen häufig ein charakteristisches medulläres Aussehen und eine ausgeprägte lymphozytäre Infiltration auf. Bei Personen mit Lynch-Syndrom ist das Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung um das 8,6-fache erhöht.36,37
Ein weiteres genetisches Syndrom, bei dem ein übermäßiges Auftreten von Bauchspeicheldrüsenkrebs festgestellt wurde, ist das erbliche Brust-Eierstock-Krebs-Syndrom. In Familien mit BRCA1/2-Mutationen ist das Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken, um das 2- bis 6-fache erhöht, und das Erkrankungsalter liegt unter dem Durchschnitt der Allgemeinbevölkerung. BRCA1/2-Mutationen treten bei 4 bis 7 % aller Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs auf.21,38,39
Familiärer Bauchspeicheldrüsenkrebs ist definiert als Bauchspeicheldrüsenkrebs bei mindestens zwei Verwandten ersten Grades, der in Verbindung mit keinem der oben beschriebenen genetischen Krebssyndrome auftritt. Obwohl dieses Syndrom keinem spezifischen Mendelschen Vererbungsmuster zu folgen scheint, werden derzeit Forschungsarbeiten durchgeführt, um diese Patientengruppe besser zu verstehen. Erbliche/familiäre Syndrome, die mit PDAC assoziiert sind, sind in Tabelle 2 aufgeführt.
Aufgrund der geringen Inzidenz von PDAC in der Allgemeinbevölkerung mit einem Lebenszeitrisiko von 1,5 % ist ein Screening nicht praktikabel. Es sollte jedoch bei Hochrisikopersonen in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Personen mit einem 5- bis 10-fach oder höher erhöhten Risiko für PDAC. Dazu gehören erbliche Syndrome, die mit einem erhöhten PDAC-Risiko verbunden sind, und Mitglieder von Familien mit familiärem Bauchspeicheldrüsenkrebs. Ziel des Screenings ist es, Vorläuferläsionen oder Krebs im Frühstadium zu entdecken. Die Identifizierung von PDAC in einem frühen Stadium kann entscheidend zur Verbesserung der Überlebensrate beitragen, wie der kleine Anteil von Patienten mit lokalisiertem Krebs zeigt, die mit einer Rate von 31,5 % die 5-Jahres-Überlebensgrenze erreichen. Darüber hinaus deuten jüngste Daten darauf hin, dass einige spezifische Keimbahnmutationen (hauptsächlich im Zusammenhang mit der homologen Reparatur) therapeutisch angreifbar sind und eine personalisierte Therapie ermöglichen könnten. Die Identifizierung von Patienten mit prädisponierenden genetischen Faktoren kann die klinischen Ergebnisse verbessern.
Ergebnis des Falls
Der Patient wurde erfolgreich kurativ behandelt und hat derzeit keine Anzeichen von Krebs. Seine persönliche Vorgeschichte mit Bauchspeicheldrüsenkrebs und malignem Melanom sowie eine starke familiäre Vorbelastung mit Bauchspeicheldrüsenkrebs – darunter ein Verwandter ersten Grades (Vater) und ein Verwandter zweiten Grades (Großvater väterlicherseits) – setzen ihn und seine Familie einem erhöhten Risiko für künftige Krebserkrankungen aus, wobei dieses erhöhte Risiko noch nicht genau definiert ist. Sein derzeitiges klinisches Bild passt zu keinem der oben genannten erblichen Krebssyndrome. In seiner Familie scheint es eine familiäre Form der vertikal vererbten Anfälligkeit für Bauchspeicheldrüsenkrebs zu geben, obwohl in seinem Keimbahn-Multigene-Panel-Test auf Bauchspeicheldrüsenkrebs keine klinisch signifikanten Mutationen gefunden wurden. Mögliche Erklärungen für diesen Befund könnten eine Veränderung in einem Gen sein, das mit den derzeit verfügbaren Technologien nicht nachgewiesen werden kann, oder es könnte ein ganz anderes, noch nicht entdecktes Krebsrisiko-Gen beteiligt sein, für das noch keine Tests verfügbar sind. Da keine Mutation nachgewiesen wurde, wird sein Risiko, an einem anderen Krebs zu erkranken, hauptsächlich auf der Grundlage seiner medizinischen und familiären Vorgeschichte eingeschätzt.
Die Verwandten ersten Grades des Patienten haben möglicherweise weiterhin ein erhöhtes Risiko, an Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken. Er wurde gebeten, uns mitzuteilen, wenn in seiner Familie neue Krebserkrankungen auftreten, damit wir beurteilen können, ob weitere Tests angebracht wären. Er und seine Familienangehörigen wurden außerdem ermutigt, Überwachungsoptionen in Betracht zu ziehen und möglicherweise an klinischen Studien zur Früherkennung und Prävention teilzunehmen.
Schlussfolgerungen
Patienten, bei denen ein PDAC diagnostiziert wurde, sollten sich einer Untersuchung auf erbliche Syndrome unterziehen, von denen bekannt ist, dass sie mit einem erhöhten PDAC-Risiko verbunden sind. Ebenso haben Personen mit einer Familienanamnese von PDAC – unabhängig davon, ob sie selbst bereits an Krebs erkrankt sind oder nicht -, die die Kriterien für familiären Bauchspeicheldrüsenkrebs erfüllen, oder solche mit drei oder mehr Bauchspeicheldrüsenkrebsdiagnosen auf derselben Seite ihrer Familie ein erhöhtes Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs und sollten Kandidaten für Gentests sein, ebenso wie Personen, die Kriterien für andere genetische Syndrome erfüllen, die mit einem erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs verbunden sind. Eine solche genetische Untersuchung sollte eine umfassende Überprüfung der familiären Krebsanamnese beinhalten, vorzugsweise mit Hilfe eines genetischen Beraters. Keimbahn-Gentests auf Krebsanfälligkeit können mit Personen mit einer Bauchspeicheldrüsenkrebs-Diagnose besprochen werden, auch wenn die Familienanamnese unauffällig ist. Nutzen und Grenzen der Bauchspeicheldrüsenkrebs-Früherkennung sollten mit Personen besprochen werden, deren Familienanamnese die Kriterien für ein familiäres Pankreaskarzinom und/oder eine genetische Anfälligkeit für Bauchspeicheldrüsenkrebs erfüllt.
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