Bedeutung: E-Cadherin (CDH1) ist ein Krebsprädispositionsgen, das in Familien mit klinisch definiertem hereditärem diffusem Magenkrebs (HDGC) mutiert ist. Zuverlässige Schätzungen des Krebsrisikos und -spektrums bei Keimbahnmutationsträgern sind für die Behandlung von entscheidender Bedeutung. Bei Familien ohne CDH1-Mutationen war eine genetisch basierte Risikostratifizierung bisher nicht möglich, was zu begrenzten klinischen Optionen führte.
Zielsetzungen: Ableitung genauer Schätzungen des Magen- und Brustkrebsrisikos bei CDH1-Mutationsträgern und Feststellung, ob Keimbahnmutationen in anderen Genen mit HDGC assoziiert sind.
Design, Setting und Teilnehmer: 183 Indexfälle, die die klinischen Kriterien für HDGC erfüllten, wurden auf CDH1-Keimbahnmutationen getestet. Die Penetranz wurde von 75 mutationspositiven Familien aus dieser und anderen Kohorten abgeleitet, die 3858 Probanden umfassten (353 mit Magenkrebs und 89 mit Brustkrebs). Die Keimbahn-DNA von 144 HDGC-Probanden ohne CDH1-Mutationen wurde mittels gezielter Multiplex-Sequenzierung auf 55 krebsassoziierte Gene untersucht.
Hauptergebnisse und Messgrößen: Genaue Schätzungen des Magen- und Brustkrebsrisikos bei CDH1-Mutationsträgern und des relativen Beitrags anderer Krebsprädispositionsgene bei familiären Magenkrebserkrankungen.
Schlussfolgerungen und Bedeutung: Dies ist die größte gemeldete Serie von CDH1-Mutationsträgern, die genauere Schätzungen des altersassoziierten Risikos für Magen- und Brustkrebs liefert, was die Beratung nicht betroffener Träger verbessern wird. In HDGC-Familien, in denen keine CDH1-Mutationen vorliegen, sollten Tests von CTNNA1 und anderen Tumorsuppressorgenen in Betracht gezogen werden. Klinisch definierte HDGC-Familien können Mutationen in Genen (z. B. BRCA2) mit anderen klinischen Auswirkungen als CDH1 aufweisen. Daher schlagen wir vor, dass das HDGC-Syndrom am besten durch Mutationen in CDH1 und eng verwandten Genen definiert werden kann, anstatt durch klinische Kriterien, die Familien mit heterogenen Anfälligkeitsprofilen erfassen.