Gentamicin: Dosierungsschemata und Überwachung

Gentamicin ist ein Aminoglycosid-Antibiotikum, das häufig zur Behandlung von Infektionen und zur chirurgischen Prophylaxe eingesetzt wird. Es wird bei oraler Verabreichung nicht aus dem Darm resorbiert und daher überwiegend durch intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht. Gentamicin kann schwerwiegende dosisabhängige Nebenwirkungen verursachen, darunter Nephrotoxizität und irreversibler Hörverlust. Daher ist es wichtig, dass die Patienten die richtige Dosis erhalten und regelmäßig überwacht werden.

Indikationen

Aminoglykoside haben eine bakterizide Wirkung auf einige grampositive und die meisten aeroben und fakultativ anaeroben gramnegativen Bakterien. Sie wirken durch Hemmung der Proteinsynthese. Sobald sie in die Bakterienzelle eindringen, binden sie an die 30S-Untereinheit des Ribosoms, was zu einer Fehllesung der mRNA und damit zur Unterbrechung der normalen bakteriellen Proteinsynthese führt
. Da die Aufnahme von Aminoglykosiden in Bakterien sauerstoffabhängig ist, sind sie daher nicht gegen Anaerobier wirksam.

Gentamicin wird häufig zur Behandlung von Harnwegsinfektionen, Sepsis, intraabdominalen Infektionen, Endokarditis, Beckenentzündungen und komplizierten Haut-, Knochen- und Weichteilinfektionen eingesetzt. Es wird häufig bei schwereren gramnegativen Infektionen oder in Kombination mit einem Beta-Lactam-Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum eingesetzt, um grampositive Bakterien zu bekämpfen.

Gramnegative Bakterien können aufgrund der komplexen Beschaffenheit ihrer Zellwand schwer zu behandeln sein. Beta-Lactam-Antibiotika, die gegen die Zellwand wirken (z. B. Piperacillin/Tazobactam), können gleichzeitig eingenommen werden, um das Eindringen der Aminoglykoside in die Zelle zu erleichtern, was die Wirksamkeit und Widerstandsfähigkeit erhöht,

.

Amino
glykoside können bei Anwendung im zweiten oder dritten Schwangerschaftsdrittel beim Säugling eine Schädigung des Hör- oder Gleichgewichtsnervs verursachen und sollten nach Möglichkeit vermieden werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, ist Gentamicin das bevorzugte Aminoglykosid, da es zwar die Plazenta passiert, aber nicht mit Entwicklungstoxizität in Verbindung gebracht wurde
. Es kann auch bei Patienten eingesetzt werden, die stillen
.

Gentamicin ist kontraindiziert bei Patienten mit Myasthenia gravis, bei denen die neuromuskuläre Übertragung beeinträchtigt sein kann. Es sollte auch bei Patienten vermieden werden, die Arzneimittel einnehmen, die Nephrotoxizität (z. B. Ciclosporin, Amphotericin B) und Ototoxizität (z. B. Furosemid) verursachen können.

Dosierung

Gentamicin wird in der Regel als langsame Bolusinjektion über zwei bis drei Minuten oder als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht.

Es stehen verschiedene Dosierungsschemata zur Verfügung, die alle eine korrigierte Version des Patientengewichts zur Berechnung der Dosis verwenden. Das ideale Körpergewicht (IBW) sollte bei allen nicht adipösen Patienten verwendet werden, es sei denn, das tatsächliche Körpergewicht ist niedriger; bei diesen Patienten sollte das tatsächliche Körpergewicht verwendet werden.

Aminoglykoside werden nicht im Fettgewebe verteilt, da sie sehr hydrophil sind. Daher sollte für die Berechnung der Dosierung bei fettleibigen Patienten das korrigierte Körpergewicht (CBW) und nicht das IBW verwendet werden (siehe „Berechnung des Körpergewichts von Gentamicin“).

Gentamicin und andere Aminoglykoside werden über die Nieren ausgeschieden, daher ist es wichtig, dass die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung untersucht wird. Es ist wichtig, dass ein genauer Nierenfunktionswert verwendet wird, um das Risiko einer Toxizität zu verringern. Bei übergewichtigen Patienten sollte zur Berechnung der Nierenfunktion das Körpergewicht herangezogen werden.

Die bakterizide Wirkung von Gentamicin ist konzentrationsabhängig, und die Behandlung sollte eine Spitzenkonzentration anstreben, die das Acht- bis Zehnfache der mittleren Hemmkonzentration
n (MIC) beträgt.
Aminoglykoside haben auch eine signifikante post-antibiotische Wirkung und bewirken eine Hemmung des Bakterienwachstums nach nur kurzer Einwirkung. Dies
bedeutet, dass Zeiträume mit niedrigen Medikamentenkonzentrationen genutzt werden, um die Toxizität des Medikaments zu minimieren, ohne die Wirksamkeit zu beeinträchtigen.

Für die Behandlung der meisten Infektionen können auch längere Intervallschemata (z. B. einmal tägliche Verabreichung) anstelle der herkömmlichen mehrmaligen täglichen Verabreichung verwendet werden, wodurch das Toxizitätspotenzial verringert wird. Dies hat die mehrmalige tägliche Verabreichung weitgehend abgelöst und umfasst die Verabreichung von 5 mg/kg unter Verwendung des Hartford-Nomogramms sowie individualisierte Ansätze.
Bei schwangeren Patientinnen oder Patientinnen mit Endokarditis sind verlängerte Intervallschemata möglicherweise nicht geeignet, da es an Belegen für die Anwendung dieses Dosierungsschemas bei diesen Patienten mangelt. Verlängerte Intervallschemata sollten auch bei Patienten mit Verbrennungen von mehr als 20 % der gesamten Körperoberfläche oder bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 20 ml/min vermieden werden.

Andere Aminoglykoside (z. B. Amikacin, Streptomycin und Tobramycin) können nach ähnlichen Methoden dosiert werden, verwenden aber andere Dosis-Gewichts-Verhältnisse.

Tabelle 1: Patientengruppen, die möglicherweise erhöhte Dosen benötigen
Patientengruppe	Begründung für erhöhte Dosen
Mukoviszidose	Erhöhte extrazelluläre Flüssigkeit, was zu einem erhöhten Verteilungsvolumen führt, Erhöhte Ausscheidungsraten (bis zu 50%)
Schwere Verbrennungen	Erhöhte Ausscheidungsraten
Intensivpflege Pflege	Erhöhtes Verteilungsvolumen und hypermetabolischer Zustand
Ascites	Erhöhte extrazelluläre Flüssigkeit, was zu einem erhöhten Verteilungsvolumen führt
Übergewichtig	Erhöhte extrazelluläre Flüssigkeit, was zu einem erhöhten Verteilungsvolumen führt. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden, da es leicht zu einer Unter- oder Überdosierung kommen kann

Mehrere Tagesdosen
bedeuten eine Gesamttagesd
osis von Gentamicin von 3-5mg/kg, aufgeteilt in drei Dosen. Diese Dosen sollten durch intramuskuläre oder langsame intravenöse Injektion über mindestens drei Minuten verabreicht werden; Infusionen sollten nicht verwendet werden, da dadurch der Spitzenwert ungenauer werden könnte. Die gebräuchlichste Dosis ist 80 mg dreimal täglich. Der Gentamicin-Spiegel vor der Dosis (Talspiegel) sollte nach 24 Stunden der Behandlung (Zielwert <2 mg/L) und der Spitzenwert eine Stunde nach der Dosis (Zielwert 5-10 mg/L) gemessen werden. Einige Infektionen, wie
Pseudomonas spp. können eine höhere Dosis erfordern, um höhere Spitzenwerte zu erreichen.

Bei der Dosierung von 5 mg/kg
wird dem p
Patienten eine Anfangsdosis von 5 mg/kg intravenös verabreicht, es sei denn, die Kreatinin-Clearance beträgt <20 ml/min; in diesem Fall sollte eine niedrigere Dosis (z. B. 2-3 mg/kg) verwendet werden. Die Basis-Kreatinin-Clearance sollte bei allen Patienten überprüft werden (siehe „Überwachungsanforderungen“). Die Verwendung niedrigerer Gentamicin-Dosen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen zur Verringerung der Toxizität hat keinen Einfluss auf die Wirksamkeit der Behandlung
.

Die Häufigkeit der Dosierung und der Zeitpunkt der nächsten Dosis hängen von der Nierenfunktion des Patienten ab. Wenn die Kreatinin-Clearance des Patienten >60 ml/min beträgt, sollten die Dosen alle 24 Stunden verabreicht werden. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 40-59 ml/min wird dieser Rhythmus auf alle 36 Stunden und bei Patienten mit einer Clearance von 20-39 ml/min auf alle 48 Stunden verlängert. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <20 ml/min sollten die Gentamicinwerte alle 48 Stunden gemessen werden, und sie erhalten ihre nächste Dosis, wenn die Werte auf <1 mg/L fallen.

Die Gentamicinwerte vor der Dosis (Talspiegel) sollten vier Stunden vor der nächsten Dosis gemessen werden. Um die Toxizität zu minimieren, müssen die Spiegel vor der nächsten Dosis <1mg/L betragen. Liegt der Trogspiegel über 1 mg/l, muss die Dosis so lange ausgesetzt werden, bis der Spiegel unter 1 mg/l fällt. Die Messung von Spitzenwerten ist bei einer Dosierung von 5
mg/kg in der Regel nicht erforderlich.

Hartford
Nomogramm-Schemata beruhen auf den Ergebnissen einer amerikanischen Studie, bei der Patienten 7mg/kg Gentamicin erhielten und die nächste Dosis auf der Grundlage der geschätzten Kreatinin-Clearance erhielten. Berichten zufolge entwickelten nur 27 Patienten (1,2 %) eine Nephrotoxizität und drei Patienten eine Ototoxizität
. Es sollte nicht bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von <20ml/min eingesetzt werden.

Die erste Dosis Gentamicin sollte mit 7mg/kg verabreicht werden, und der Gentamicinspiegel sollte 6-14 Stunden nach der ersten Dosis bestimmt werden. Dieser Spiegel sollte mit dem Hartford-Nomogramm (siehe „Hartford-Gentamicin-Nomogramm“) verglichen werden, um das geeignete Dosierungsintervall zu bestimmen. Wenn beispielsweise der Gentamicin-Serumspiegel eines Patienten nach neun Stunden 4 mg/L beträgt, sollte er alle 24 Stunden eine Dosis erhalten; bei einer Serumkonzentration von 8 mg/L sollte die Dosis alle 36 Stunden verabreicht werden.

Wenn die Gentamicin-Konzentration über die 48-Stunden-Linie fällt, ist das Hartford-Nomogramm möglicherweise kein geeignetes Dosierungsschema, und eine individuelle pharmakokinetische Dosierung sollte in Betracht gezogen werden. Wenn Gentamicin trotzdem weiter verabreicht werden soll, sollte die nächste Dosis erst verabreicht werden, wenn der Gentamicin-Blutspiegel <
2mg/L beträgt.

Wenn die Nierenfunktion konstant bleibt, sollten die Gentamicin-Spiegel zweimal wöchentlich überwacht und die Dosis entsprechend angepasst werden.

Synergieschemata (z.B., mit Betalaktam-Antibiotika bei Endokarditis), bei denen alle acht Stunden 1mg/kg Gentamicin intravenös verabreicht wird. Die Gentamicinspiegel vor der Verabreichung (Trogspiegel) sollten nach 24 Stunden und dann zweimal wöchentlich kontrolliert werden (Ziel <1mg/L). Der Gentamicin-Spitzenwert, der eine Stunde nach der Verabreichung bestimmt wird, kann ebenfalls gemessen werden (Zielwert 3-5 mg/L).

Eine individuelle Dosierung auf der Grundlage der Pharmakokinetik des Patienten kann ebenfalls verwendet werden. Dies bedeutet, dass die Behandlung auf den Patienten zugeschnitten ist, was eine genaue Dosierung, eine bessere Wirksamkeit und ein geringeres Toxizitätspotenzial gewährleistet. Dies ist auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nützlich. Dieser Ansatz ist jedoch komplex und erfordert einen umfangreichen Einsatz eines Teams von klinischen Pharmazeuten im Rahmen eines 24-Stunden-Dienstes sowie eine genaue Aufzeichnung des Zeitpunkts der Verabreichung der Dosen und der regelmäßigen Messung der Werte, um eine korrekte Interpretation der Daten zu gewährleisten.

Tabelle 2: Überwachungsanforderungen
Erforderliche Überwachung	Begründung	Häufigkeit der Überwachung
Arzneimittelspiegel	Wirksamkeit und Minimierung des Nebenwirkungsrisikos.	Anfänglich täglich, kann aber auf zweimal wöchentlich umgestellt werden, wenn der Patient stabil auf die Behandlung anspricht.
Nierenfunktion	Die Verträglichkeit von Aminoglykosiden ist von der Nierenfunktion abhängig.	Bei normaler Nierenfunktion sollte der Patient zweimal wöchentlich überwacht werden. Bei gestörter Nierenfunktion oder Verschlechterung der Nierenfunktion sollte der Patient während der Behandlung täglich überwacht werden.
Gewicht	Gewichtsschwankungen können die Dosis beeinflussen.	Baseline und dann wöchentliche Gewichtskontrollen.
Hörfunktion	Ototoxizität und Vestibulotoxizität können auftreten und sind irreversible Nebenwirkungen.	Baseline und wöchentliche Kontrollen.

Nebenwirkungen und Überwachung

Bei allen Patienten s
sollte vor Beginn der Behandlung mit Gentamicin ein Nierenfunktionstest durchgeführt werden, und die Nierenfunktion sollte regelmäßig überprüft werden (siehe „Überwachungsanforderungen“). Früh- und Neugeborene müssen bei der Verschreibung von Gentamicin wegen ihrer Nierenunreife umfassend überwacht werden. Wenn sich die Nierenfunktion während der Behandlung verschlechtert, sollte die Aminoglykosiddosis entsprechend angepasst werden.

Der Flüssigkeitshaushalt sollte engmaschig überwacht werden und eine Dehydratation muss vor Beginn der Behandlung korrigiert werden. Die Blutserumspiegel sollten häufig gemessen werden, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei älteren Menschen. Diese sollten nicht aus der Leitung entnommen werden, die für die Verabreichung des Arzneimittels verwendet wird.

Die Hauptnebenwirkungen von Gentamicin sind dosisabhängig. Schädliche Nebenwirkungen sind Ototoxizität, die irreversibel ist, und Nephroptoxizität. Die Patienten sollten angehalten werden, unerwünschte Wirkungen wie Schwindel, Übelkeit und Hörverlust unverzüglich zu melden.

Nebenwirkungen und Toxizität stehen in engem Zusammenhang mit einer längeren Behandlungsdauer. Wenn möglich, sollte die Behandlung mit Aminoglykosiden begrenzt werden und sieben Tage nicht überschreiten. Die „start smart then focus“-Leitlinien von Public Health England empfehlen, dass die Antibiotika 48-72 Stunden nach Beginn der Behandlung überprüft werden und dass dann, wenn die Behandlung fortgesetzt werden soll, eine weitere Überprüfung oder ein Termin zum Absetzen der Behandlung dokumentiert werden sollte
. Die britische
National Formulary empfiehlt, dass die Dauer der Behandlung sieben Tage nicht überschreiten sollte.