Das zusätzliche Material von Chromosom 21, das das Down-Syndrom verursacht, kann auf eine Robertsonsche Translokation zurückzuführen sein. Der lange Arm von Chromosom 21 wird an den langen Arm eines anderen Chromosoms angehängt, oft an Chromosom 14 oder an sich selbst, wie in der Abbildung des Translokationskaryotyps zu sehen ist.
Down-Syndrom durch Translokation kann de novo sein, d. h. nicht vererbt werden, aber zum Zeitpunkt der Empfängnis eines Individuums auftreten, oder es kann von einem Elternteil mit einer balancierten Translokation vererbt werden. Die Abbildung der balancierten Translokation zeigt eine 14/21-Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 14 und 21, wobei die anderen Chromosomen nicht dargestellt sind. Das Individuum hat zwei Kopien von allem auf Chromosom 14 und zwei Kopien des gesamten Materials auf dem langen Arm von Chromosom 21 (21q). Das Derivat von Chromosom 21, das nur Heterochromatin enthält, geht verloren, so dass das Individuum nur eine Kopie des Materials auf dem kurzen Arm von Chromosom 21 (21p) besitzt, was jedoch keine erkennbaren Auswirkungen zu haben scheint. Individuen mit dieser Chromosomenanordnung haben 45 Chromosomen und sind phänotypisch normal. Während der Meiose stört die Chromosomenanordnung die normale Trennung der Chromosomen. Mögliche gametische Anordnungen sind (siehe Abbildung des Translokationskaryotyps):
1. translozierte 14/21 und normale 14; 2. normale 14 und normale 21; 3. translozierte 14/21 und normale 21; 4. nur normale 21; 5. nur normale 14; 6. nur translozierte 14/21.
Bei der Kombination mit einer normalen Keimzelle des anderen Elternteils sind die erste, vierte und fünfte letal und führen zu einem Spontanabort. Die zweite, kombiniert mit einer normalen Keimzelle des anderen Elternteils, führt zu einem typischen Kind. Die dritte führt zu einem Kind mit Down-Syndrom durch Translokation. Das letzte wird ein Translokationsträger, wie der Elternteil.
Das Translokations-Down-Syndrom wird oft als familiäres Down-Syndrom bezeichnet. Es ist die Ursache für etwa 4,5 % der beobachteten Down-Syndrome. Es zeigt nicht den mütterlichen Alterseffekt und ist genauso wahrscheinlich von Vätern wie von Müttern verursacht worden.