Myasthénie grave

La myasthénie grave est une maladie auto-immune qui se traduit par une fatigabilité et une faiblesse musculaire tout au long de la journée. Les symptômes s’améliorent avec le repos. Ses principaux symptômes, que l’ophtalmologiste peut rencontrer, sont un ptosis, une diplopie, des palpations variables des muscles extra-oculaires ou un strabisme incomitant, et une ophtalmoplégie externe. Cette maladie est prise en charge médicalement.

Code CIM-9 : sans exacerbation aiguë 358.00 ; avec exacerbation aiguë 358.01

Maladie

La myasthénie grave (MG) est une maladie auto-immune dans laquelle les anticorps détruisent les connexions neuromusculaires entraînant une faiblesse et une fatigabilité musculaires. La MG affecte les muscles volontaires du corps, mais les muscles et les nerfs moteurs sont intacts. Les petits muscles ont tendance à être affectés en premier, les plus gros muscles le deviennent au fur et à mesure que la maladie progresse. La MG oculaire ne touche que les muscles oculaires. La MG systémique affecte les muscles oculaires (souvent le signe de présentation) et d’autres muscles volontaires. Environ 85% des patients présentant uniquement des signes et symptômes oculaires de MG développeront une MG systémique dans les 2 ans suivant la présentation.

Etiologie

La MG est une maladie auto-immune acquise. Elle n’est pas héréditaire. Cependant, la MG congénitale est une maladie rare, non immunitaire et héritable. Pour plus d’informations sur la myasthénie congénitale, veuillez consulter la catégorie Ophtalmologie pédiatrique sous l’article Myasthénie congénitale.

Facteurs de risque

Il n’existe pas de facteurs de risque connus pour la MG acquise. Des facteurs aggravants, tels que la grossesse, le stress émotionnel, les infections, l’alcool excessif, les UV, les températures extrêmes, les maladies thyroïdiennes et certains médicaments peuvent aggraver la maladie et ont été liés à des crises myasthéniques.

Pathophysiologie

Les anticorps dirigés contre les sites récepteurs de l’acétylcholine (ACh) au niveau de la jonction neuromusculaire (NMJ) post-synaptique sont attaqués, détruits et finalement diminuent en nombre d’environ 66%. Ces anticorps provoquent un blocage des récepteurs de l’ACh, des dommages membranaires médiés par le complément et accélèrent la dégradation de l’ACh, réduisant ainsi son effet sur la NMJ. La quantité d’ACh libérée par le terminal pré-synaptique est normale, mais comme le nombre de récepteurs est réduit, l’amplitude des potentiels de la plaque terminale au niveau de la NMJ peut être trop faible pour déclencher un potentiel d’action. Les muscles deviennent faibles en raison de l’altération de la transmission. Cette faiblesse musculaire augmente avec une activation musculaire soutenue, donnant lieu à une fatigabilité accrue avec l’utilisation, et à une amélioration des symptômes avec le repos.

Normalement, lors d’une activation musculaire soutenue, de plus petites quantités d’ACh sont libérées à chaque impulsion successive, mais la transmission n’est pas affectée et la force musculaire est maintenue. Dans le cas de la MG, la quantité réduite d’ACh libérée lors d’une activation musculaire soutenue entraîne une altération supplémentaire de la transmission du NMJ. C’est la base de la fatigabilité musculaire et du décrément électrophysiologique observé dans la MG.

Diagnostic

Le diagnostic définitif de la MG, qu’elle soit systémique ou oculaire, est établi par différents tests cliniques, pharmacologiques et sérologiques.

Histoire

Le patient se présente avec des plaintes de fatigabilité fluctuante, une aggravation de la faiblesse musculaire le soir et/ou lors d’une utilisation prolongée, et une amélioration significative avec le repos.

La maladie présente un profil bimodal, avec un pic précoce dans la deuxième et la troisième décennie, et un pic tardif dans la sixième à la huitième décennie. Le pic précoce montre une prédominance féminine, environ 3:1, et une association avec HLA-B8, HLA-DR3, et HLA-DR1, ce dernier étant plus spécifique de la MG oculaire. De façon intéressante, le pic tardif présente une prédominance masculine et une association avec HLA-B27 et HLA-DR2.

Examen physique

L’examen physique varie en fonction des muscles touchés. Une faiblesse musculaire variable et une fatigabilité sont une constatation constante.

Signes

Les signes de présentation les plus fréquents sont oculaires. Parmi ceux-ci, le signe le plus fréquent est le ptosis. Initialement, la ptose peut se présenter comme unilatérale, se déplaçant fréquemment d’un œil à l’autre, pour finalement toucher les paupières supérieures bilatérales. La contraction de la paupière de Cogan et la démonstration de la loi de Hering sur l’égalité d’innervation sont typiques du ptosis myasthénique. La contraction de la paupière de Cogan est provoquée en demandant au patient de regarder en bas, puis de regarder en haut. Lorsque l’œil affecté effectue une saccade vers le haut, la paupière supérieure se soulève. La loi de l’égalité d’innervation de Hering stipule que les muscles oculaires réciproques de chaque œil sont innervés de manière égale. Ainsi, l’élévation manuelle de la paupière la plus ptosée diminue la force musculaire nécessaire pour maintenir la paupière élevée, de sorte que le levator palpebrae superioris controlatéral se détend et aggrave le ptosis. Cependant, la loi de Hering peut également être observée dans d’autres types de ptosis.

Les autres signes oculaires courants sont un strabisme incomitant, une opthalmoplégie externe, mimant des paralysies des nerfs crâniens moteurs. Les pupilles ne sont jamais impliquées dans la MG. Les signes systémiques comprennent une faiblesse musculaire variable et une fatigabilité des muscles de la mastication, de l’expression faciale, de la parole, des extenseurs du cou, des muscles des membres proximaux et des muscles respiratoires à un stade tardif de la maladie.

Symptômes

Le principal symptôme est une faiblesse et une fatigabilité musculaires variables, qui s’aggravent tout au long de la journée et culminent le soir. Les muscles les plus fréquemment touchés sont le levator palpebrae superioris, les muscles extraoculaires, l’orbicularis oculi, les muscles impliqués dans les expressions faciales, la mastication, la parole, les muscles extenseurs du cou et les muscles des membres proximaux (triceps, deltoïde, iliopsoas). Les symptômes les plus fréquents sont également oculaires. Plus de 50 % des patients atteints de MG présentent un ptosis, un strabisme incommode et/ou une ophtalmoplégie externe. Ces symptômes sont généralement bilatéraux et asymétriques. La progression des symptômes est insidieuse et s’étale sur des semaines ou des mois. L’ophtalmoparésie est fréquente dans la MG. Les OME sont de petits muscles dans lesquels une petite quantité de faiblesse musculaire devient symptomatique par rapport aux muscles plus importants des membres. Les EOM sont constitués à 80 % de fibres à twitch à innervation unique avec une fréquence de tir élevée. Cela augmente leur sensibilité à la fatigue. Parmi tous les EOM, le muscle droit médian est le plus souvent touché. L’atteinte du RM entraîne une mauvaise adduction et un strabisme incomittant.

Diagnostic clinique

Il faut avoir une forte suspicion de MG lorsque l’histoire et les principaux signes et symptômes du patient suggèrent une faiblesse et une fatigabilité musculaires variables qui s’aggravent le soir ou lors d’une utilisation prolongée, et s’améliorent au repos. Un test rapide en cabinet peut consister à demander au patient de regarder vers le haut et de maintenir cette position, puis d’observer s’il y a une fatigabilité du muscle releveur telle que les paupières supérieures commencent à dériver vers le bas pendant que le patient regarde vers le haut. Le diagnostic définitif est établi par différents tests cliniques, pharmacologiques et sérologiques.

Tests diagnostiques

Test à l’édrophonium (Tensilon):

Le chlorure d’édrophonium inhibe l’acétylcholinestérase, prolongeant ainsi la présence d’acétylcholine à la jonction neuromusculaire. Il en résulte une augmentation de la force musculaire. Ce test n’est utile que chez les patients présentant des résultats objectifs et mesurables à l’examen physique, comme un ptosis ou un tropisme. Dans le cas du ptosis, un test positif est l’élévation des paupières dans les 2 à 5 minutes suivant l’administration de Tensilon. Une réponse négative est l’absence d’amélioration dans les 3 minutes. Comparé à d’autres tests diagnostiques, le test du Tensilon a une sensibilité relativement faible, environ 60 % pour la MG. Des résultats faussement positifs apparaissent chez les patients atteints du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS), de la sclérose latérale amyothrophique (SLA) et de lésions de masse intracrâniennes localisées. Le chlorure d’édrophonium peut provoquer une suractivation du système parasympathique et entraîner des effets secondaires indésirables tels que des évanouissements, des vertiges, une défécation involontaire, une bradycardie sévère, une apnée et même un arrêt cardiaque. Il est important de toujours avoir de l’atropine à portée de main si de tels effets secondaires devaient se produire.

Test de stimulation nerveuse répétitive (RNS) :

C’est le test électrodiagnostique le plus fréquemment utilisé pour la MG, avec une spécificité de 95%. Le nerf à étudier est stimulé électriquement six à dix fois à 2 ou 3 Hertz. Le potentiel d’action musculaire composé (PAMC) est enregistré par des électrodes de surface placées sur le muscle en question. Un test positif est la diminution progressive des amplitudes du CMAP dans les 4 à 5 premières stimulations. Le test RNS est positif chez environ 75 % des patients atteints de MG généralisée, mais il ne l’est que chez 50 % des patients atteints de MG oculaire. Des faux positifs sont observés dans le LEMS, la SLA et la polyomyosite.

L’EMG à fibre unique:

L’EMG à fibre unique est très sensible pour la myasthénie oculaire, avec une sensibilité de 88-99%. C’est un bon test diagnostique pour la myasthénie congénitale.

Test de sommeil:

Le test de sommeil est un test clinique simple. On demande au patient de noter s’il y a une amélioration marquée des symptômes au réveil. Cela peut être fait dans le bureau si le patient est très endormi !

Test de glace:

C’est aussi un test diagnostique simple qui peut être fait en clinique. Il est très sensible et spécifique pour la MG. Le test de la glace est utile pour le ptosis. Une poche de glace est appliquée sur la paupière supérieure affectée pendant 2 à 5 minutes. Un test positif est l’amélioration du ptosis de > 2 mm ou plus. Cette amélioration transitoire du ptosis est due au fait que le froid diminue la dégradation par l’acétylcholinestérase de l’acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire. Une plus grande quantité d’acétylcholine s’accumule dans la jonction et augmente donc la contraction musculaire. Un refroidissement prolongé, cependant, peut potentiellement diminuer la contractilité musculaire et entraîner un résultat faussement négatif.

Tests de laboratoire

Titre d’anticorps sériques anti-récepteurs ACh:

Ce test mesure trois différents anticorps anti-récepteurs ACh présents dans le MG : les anticorps liants, les anticorps bloquants et les anticorps modulants. Les anticorps de liaison sont présents chez 85 à 90 % des patients atteints de MG systémique et chez 50 % des patients atteints de MG oculaire. Lorsque les anticorps de liaison sont négatifs, les anticorps bloquants et modulants sont ensuite testés.

Bien que ce test soit relativement sensible et spécifique de la MG, 10 à 15 % des patients atteints de MG systémique auront un résultat négatif, de même que 30 à 50 % des patients atteints de MG oculaire. Des faux positifs surviennent chez les patients atteints de troubles immunitaires du foie, de thymome sans MG, de LEMS, chez ceux qui ont un cancer du poumon primaire et chez un petit pourcentage de personnes âgées.

Titre d’anticorps sériques anti-Muscle-Specific Kinase:

Les tests MuSk sont utilisés lorsque les titres d’anticorps anti-récepteurs ACh sont négatifs mais que le clinicien a une forte suspicion clinique de MG.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic différentiel de la MG est vaste. En raison de sa variabilité dans la présentation des symptômes, la MG peut imiter de nombreuses maladies. Il est important de rappeler que la présence d’anomalies pupillaires exclut le diagnostic de MG.

Le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS) peut être considéré comme l’opposé de la MG. Les caractéristiques cliniques du LEMS comprennent une faiblesse musculaire proximale et une hyporéflexie avec une amélioration des symptômes avec une stimulation musculaire répétée. Le LEMS est causé par des anticorps dirigés contre les canaux calciques présynaptiques. Il est associé à un carcinome pulmonaire à petites cellules.

Puisque le ptosis est le symptôme de présentation le plus fréquent dans la MG, il est important de passer par son diagnostic différentiel. Le ptosis est défini comme une marge au diamètre réflexe 1 (MRD 1) de moins de 2mm ou une asymétrie de plus de 2mm entre les yeux. La longueur verticale normale de la fissure palpébrale (FP) est d’environ 9 mm, une paupière ptotique a une FP < 9 mm. La myasthénie grave avec ptose a un diagnostic différentiel étendu. Celui-ci comprend : une lésion intracrânienne, une tumeur, un adénome hypophysaire, un anévrisme, une lésion fasciculaire du CN 3, une paralysie évolutive du CN 3, une neuropathie post-virale, des troubles thyroïdiens*, des migraines, une méningite, un syndrome de Horner, une aponévrose des releveurs, une ophtalmoplégie externe chronique progressive (OCEP) et une myopathie développementale du muscle releveur des palpes supérieurs.

La diplopie est un autre symptôme fréquent. Un modèle variable de diplopie sans implication pupillaire doit amener la MG en haut de votre liste différentielle.

* Une maladie oculaire thyroïdienne se produit conjointement avec la MG chez jusqu’à 5% des patients.

Traitement médical

Le traitement médical comprend les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, la pyridostigmine (Mestinon), les stéroïdes oraux et les immunomodulateurs. Ces médicaments n’ont aucun effet sur le processus pathologique sous-jacent, ils sont purement destinés à aider à gérer les symptômes.

Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase réduisent l’hydrolyse de l’ACh par l’enzyme acétylcholinestérase au niveau de la fente synaptique. En inhibant l’hydrolyse de l’ACh, l’ACh libéré de la fente présynaptique reste plus longtemps au niveau de la NMJ, ce qui permet au muscle d’être activé plus longtemps. La pysidostigmine est un inhibiteur de la cholinestérase à action prolongée utilisé pour traiter la MG oculaire. Les stéroïdes oraux sont utilisés en complément. Les immunomodulateurs sont réservés aux cas réfractaires.

Chirurgie

L’ablation chirurgicale du thymus est recommandée pour le traitement de la MG symptomatique. Environ 66% des patients MG présentent une hyperplasie thymique (thymomes) avec formation de centres germinaux, et 10% des patients présentent une tumeur thymique. Dans ce tissu lymphoïde, les cellules B interagissent avec les cellules T auxiliaires pour produire les anticorps anti-récepteurs ACh. Ainsi, les symptômes de la MG s’améliorent généralement après une thymectomie.Le rôle de la thymectomie dans la myasthénie purement oculaire est discutable, mais elle peut jouer un petit rôle dans la gestion des symptômes.

Complications

Les complications de la MG surviennent tardivement dans la maladie lorsque des groupes musculaires plus importants sont touchés. La dysphagie et la dyspnée doivent éveiller les signaux d’alarme car ces deux symptômes peuvent conduire à une compromission respiratoire et finalement à la mort.

Les crises myasthéniques sont une exacerbation des symptômes cause être un facteur aggravant. Les crises myasthéniques peuvent mettre la vie en danger. Les facteurs aggravants comprennent la grossesse, le stress émotionnel, les infections, l’alcool excessif, la lumière UV, les températures extrêmes, les maladies de la thyroïde et certains médicaments. Des médicaments tels que la chloroquine, la quinidine, la procaïnamide, la prednisone, le lithium, la phénytoïne, le cisplatine, le magnésium, les statines, les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques, le Botox, la polymyxine et les aminoglycosides sont connus pour précipiter une MG dormante et déclencher des crises myasthéniques.

Prognostic

Le pronostic de la MG, qu’elle soit oculaire ou systémique, est généralement passable tant que les symptômes sont bien contrôlés et qu’il n’y a pas de progression de la maladie vers l’atteinte de groupes musculaires plus importants tels que les muscles respiratoires et les muscles impliqués dans l’action d’avaler. N’oubliez pas que 85 % des patients qui présentent initialement une MG oculaire vont développer une MG systémique dans les deux ans suivant le diagnostic.

Ressources supplémentaires

• Boyd K, DeAngelis KD. Myasthenia Gravis. Académie américaine d’ophtalmologie. EyeSmart® Santé oculaire. https://www.aao.org/eye-health/diseases/myasthenia-gravis-list. Consulté le 19 mars 2019.