Maladie des agglutinines froides

Tableau I

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Test	Interprétation en DAC
Comptage sanguin complet avec examen du frottis périphérique	Agglutination présente
Bilirubine indirecte	Augmentation
LDH (lactate déshydrogénase)	Augmentation
TDAT (test direct à l’anti-globuline) pour les anti-C3d (anticorps contre la protéine du complément C3d)	Présent
Haptoglobine	Diminué
Titres d’agglutinine froide	Présent
C3, C4, CH50	Diminué

Quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles pour poser ou exclure le diagnostic de maladie des agglutinines froides ?

Une radiographie pulmonaire doit être réalisée chez les patients qui présentent des plaintes respiratoires, car la maladie des agglutinines froides peut être secondaire à une pneumonie à mycoplasme. Une échographie abdominale doit également être réalisée pour évaluer la présence d’une hépatosplénomégalie.

Si vous décidez que le patient est atteint de la maladie des agglutinines froides, quelles thérapies devez-vous mettre en place immédiatement ?

La recommandation de traitement initial est d’éviter l’exposition au froid. Si la DAC est secondaire à une infection ou à un trouble lymphoprolifératif, traiter la cause sous-jacente. Dans les cas d’anémie grave, un soutien transfusionnel peut être nécessaire (voir « résultats de la banque de sang » ci-dessus).

Traitements plus définitifs?

Il y a peu de réponse aux stéroïdes dans la DAC et aucune réponse à la splénectomie. Le traitement dépend de la question de savoir si le patient a une forme post-infectieuse de la maladie qui peut être auto limitée ou s’il a un véritable DAC.

Récemment, des résultats encourageants ont été observés avec l’utilisation du rituximab en monothérapie ou en association avec d’autres agents tels que la fludarabine.

Les taux de réponse globaux, définis comme l’obtention d’au moins l’indépendance transfusionnelle, pour la monothérapie et la thérapie combinée sont respectivement de 54% et 76%.

L’aphérèse peut également être occasionnellement utile, car l’IgM est une protéine à prédominance intravasculaire.

Quels sont les autres traitements utiles pour réduire les complications ?

Le traitement des infections sous-jacentes est important, non seulement dans la prise en charge de la maladie post-infectieuse des agglutines froides mais également dans la DAC.

On sait qu’il y a une augmentation de l’hémolyse chez 75 % des patients atteints de DAC pendant un épisode infectieux, vraisemblablement en raison d’une augmentation des taux de complément pendant la réaction de phase aiguë. L’évitement du froid comme mesure préventive devrait être encouragé pour tous les patients mais n’a pas démontré son efficacité.

Que devez-vous dire au patient et à la famille à propos du pronostic ?

Le pronostic global de la DAC idiopathique est bon avec une survie médiane de 12,5 ans à partir du début de la maladie clinique. Les réponses au traitement se sont récemment améliorées secondairement à l’utilisation du rituximab. La monothérapie avec le rituximab a montré une durée moyenne de réponse de 11 mois. La thérapie combinée avec rituximab/fludarabine a une durée médiane de réponse de plus de 66 mois, bien qu’avec des toxicités hématologiques significatives.

Les patients atteints de DAC en raison d’un trouble lymphoprolifératif indolent sous-jacent ont une chance rare mais possible de progresser vers un lymphome diffus à grandes cellules B (de l’ordre de 3 à 4% globalement).

Scénarios « Et si ».

Que se passe-t-il si aucune IgM n’est détectée ?

Les IgG et IgA (immunoglobulines A et G ) sont rarement associées à la maladie des agglutinines froides mais des occasions ont été documentées. D’autres cas ont signalé une absence de détection d’IgM (immunoglobuline M) par électrophorèse des protéines, mais l’ont trouvée par immunofixation. Alternativement, un rapport kappa:lambda peut être vérifié puisque plus de 90% des cas de DAC ont montré un rapport kappa:lambda supérieur à 1:3,5.

Un patient atteint de DAC développe soudainement une aggravation de son anémie hémolytique dans le cadre d’une pneumonie. Que faut-il faire en premier lieu ?

Le traitement de l’infection avec des antibiotiques si nécessaire doit être initié immédiatement. Un traitement supplémentaire de l’anémie avec des transfusions peut être poursuivi en fonction du degré d’anémie. Il n’y aurait cependant pas de rôle immédiat pour le rituximab puisque cela représente une poussée de DAC dans le cadre d’une infection.

Pathophysiologie

L’anticorps IgM (Ab) est produit soit via une réponse polyclonale à une infection, soit comme un anticorps monoclonal associé à un trouble lymphoprolifératif sous-jacent. L’anticorps IgM est dirigé contre les antigènes glucidiques ramifiés ou non ramifiés de la surface des globules rouges. Dans les cas de DAC, l’Ab IgM provient le plus souvent des chaînes légères kappa, est spécifique de l’anti-I et est codé par le segment VH 4-34 du gène de la chaîne lourde réarrangée.

En raison de sa taille, l’IgM peut se lier à de multiples sites d’antigènes (Ag) sur les globules rouges, provoquant ainsi une agglutination. La liaison des IgM se produit dans les parties périphériques du corps où la température est plus basse. Le complexe Ab-Ag entraîne ensuite la fixation du C3b à la surface du globule rouge. Lorsque le globule rouge retourne dans la circulation centrale, la température augmente et l’Ab IgM se détache. Le C3b, cependant, reste lié et entraîne la destruction des globules rouges (GR) par le système réticulo-endothélial, notamment dans le foie. Les globules rouges qui ne sont pas détruits voient leur C3b clivé à nouveau en C3c et C3d. C’est cette formation de C3d qui est détectée par le test direct des anticorps.

L’activité de l’agglutinine froide est déterminée par l’amplitude thermique, c’est-à-dire la plage de température à laquelle se produit l’agglutination. Le seuil supérieur de cette température est l’information la plus critique pour la pathogénicité.

Quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer la maladie des agglutinines froides ?

L’acrocyanose à l’exposition au froid est un symptôme associé clair, tandis que l’essoufflement et la fièvre peuvent être des symptômes en cas de maladie des agglutinines froides post-infectieuse. Des signes et symptômes d’anémie ou d’hémolyse, tels que l’essoufflement, la jaunisse et l’urine de couleur foncée peuvent également être présents.

Quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être ordonnées ?

Une biopsie de la moelle osseuse doit être réalisée pour exclure un trouble lymphoprolifératif sous-jacent.

De plus, les éléments suivants doivent être vérifiés pour évaluer un lymphome indolent sous-jacent :

• Électrophorèse des protéines sériques

• Immunofixation sérique pour une différenciation monoclonale versus polyclonale

• Ratios kappa:lambda

Quelles sont les données probantes ?

Berentsen, S, Beiske, K, Tennfjord, G. « Maladie chronique primaire des agglutinines froides : une mise à jour sur la pathogenèse, les caractéristiques cliniques et la thérapie ». Hématologie. vol. 12. 2007. pp. 361-370.

Berentsen, S, Randen, U, Vgan, A. « Taux de réponse élevé et rémissions durables après une thérapie combinée de fludarabine et de rituximab pour la maladie chronique des agglutinines froides ». Sang. vol. 116. 2010. pp. 3180-3184.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Gjertsen, B. « Rituximab pour la maladie chronique primaire des agglutinines froides : une étude prospective de 37 cours de thérapie chez 27 patients ». Blood. vol. 103. 2004. pp. 2925-2928.

Berentsen, S, Ulvestad, E, Langholm, R. « Primary chronic cold agglutininin disease : a population based clinical study of 86 patients ». Haematologica. vol. 91. 2006. pp. 460-466.

Crisp, D, Pruzanski, W. « Néoplasmes à cellules B avec anticorps homogènes réagissant au froid (agglutinines froides) ». Am J Med. vol. 72. 1982. pp. 915-922.

Gertz, M. « Prise en charge du syndrome hémolytique à froid ». Br J Haematol. vol. 138. 2007. pp. 422-429.

Judd, WJ. « Comment je gère les agglutinines froides ». Transfusion. vol. 46. 2006. pp. 324-326.