ORIGINAL ARTICLE
Jahr : 2015 | Volume : 6 | Issue : 2 | Page : 53-57
Erworbene schwere aplastische Anämie behandelt mit Antithymozytenglobulin und Cyclosporin: Eine Erfahrung eines regionalen Krebszentrums in Westindien
Ankit B Patel, Harsha P Panchal, Asha S Anand, Apurva A Patel, Sonia P Parikh, Sandip A Shah
Abteilung für medizinische und pädiatrische Onkologie, Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, India
| Date of Web Publication | 7-Jul-2015 |
Korrespondenzadresse:
Ankit B Patel
Medical OPD Room No. 80, Gujarat Cancer and Research Institute, New Civil Campus, Asarwa, Ahmedabad, Gujarat
Indien
Quelle der Unterstützung: Keine, Interessenkonflikt: Keine
DOI: 10.4103/1658-5127.160198
| Abstract |
Schwerwiegende aplastische Anämie (SAA) ist eine schwerwiegende Knochenmarkserkrankung, die eine umfassende und leistungsintensive Behandlung mit entweder einer Knochenmarktransplantation (BMT) oder einer immunsuppressiven Therapie (IST) erfordert; beides ist in ressourcenbegrenzten Ländern schwer optimal anzubieten. Hier berichten wir über die Ergebnisse der IST unter Verwendung von Pferde-Antithymozytenglobulin (ATG) bei 18 (7 Kinder; 11 Erwachsene) Patienten mit SAA, die an unser Zentrum in Westindien überwiesen wurden. Nur 18 von 102 Patienten, bei denen innerhalb von 2 Jahren AA diagnostiziert wurde, konnten eine IST erhalten, was vor allem auf die Kosten zurückzuführen ist. Obwohl bei 30 % der Erwachsenen und 33 % der Kinder eine CR beobachtet wurde, konnten insgesamt 50 % der Patienten transfusionsunabhängig werden und benötigten keine weitere Behandlung. Eine behandlungsbedingte Sterblichkeit trat bei 6,2 % auf, ein Rückfall bei 6,2 % und eine klonale Entwicklung bei 6,2 %. Dies macht die IST zu einer wertvollen Option für die Behandlung von SAA, wenn keine Knochenmarktransplantation möglich ist.
Schlüsselwörter: Antithymozytenglobulin, aplastische Anämie, Cyclosporin, Westindien
Wie wird dieser Artikel zitiert:
Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA. Erworbene schwere aplastische Anämie, behandelt mit Antithymozytenglobulin und Cyclosporin: Eine Erfahrung eines regionalen Krebszentrums in Westindien. J Appl Hematol 2015;6:53-7
Wie diese URL zu zitieren ist:
Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA. Erworbene schwere aplastische Anämie, behandelt mit Antithymozytenglobulin und Cyclosporin: Eine Erfahrung eines regionalen Krebszentrums in Westindien. J Appl Hematol 2015 ;6:53-7. Verfügbar unter: https://www.jahjournal.org/text.asp?2015/6/2/53/160198
| Einleitung |  |
Aplastische Anämie (AA) ist eine seltene, aber schwerwiegende Erkrankung, die durch Zytopenien des peripheren Blutes (PB) gekennzeichnet ist, die durch erworbene Faktoren verursacht werden, die das Knochenmark (BM) daran hindern, Blutzellen zu produzieren. Eine Knochenmarkstransplantation (BMT) ist für die meisten Patienten, insbesondere für junge Patienten, die Behandlung der Wahl, aber leider sind ihr aus verschiedenen Gründen Grenzen gesetzt, u. a. wegen der Behandlungskosten und der mangelnden Verfügbarkeit von Experten oder passenden Spendern. Da man davon ausgeht, dass die erworbene AA durch eine Schädigung des Immunsystems, einschließlich der T-Zellen, verursacht wird, kommt der immunsuppressiven Therapie (IST) eine wichtige Rolle zu. Mehrere Studien haben ermutigende Ergebnisse mit einer Kombination aus Antithymozytenglobulin (ATG) und Cyclosporin (CSA) gezeigt, die das Überleben im Vergleich zu einer alleinigen unterstützenden Behandlung verbessern, wobei die Ansprechraten zwischen 40 % und 70 % variieren und das Kurzzeitüberleben mit dem von nicht ausgewählten Patienten, die mit BMT behandelt wurden, vergleichbar ist.
| Probanden und Methoden | |
In dieser retrospektiven Studie wurden alle Patienten, die von Januar 2011 bis Dezember 2012 mit ATG und CSA behandelt wurden, eingeschlossen und für mindestens 1 Jahr am Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad mit Genehmigung des Institutional Review Board nachbeobachtet. Die Erkrankung wurde als schwere AA (SAA) eingestuft, wenn das hypozelluläre Knochenmark mit mindestens zwei der folgenden Merkmale einherging: eine Neutrophilenzahl von <0,5 × 10 9 /L, eine Thrombozytenzahl von <20 × 10 9 /L und eine Retikulozytenzahl von <1%. AA wurde als sehr SAA (VSAA) eingestuft, wenn die Kriterien für eine schwere Erkrankung erfüllt waren und die Neutrophilenzahl unter 0,2 × 10 9 L lag. Ein Chromosomen-Fragilitätstest war nicht verfügbar. Die Patienten wurden jedoch auf phänotypische Manifestationen des Fanconi-Syndroms untersucht, und alle hatten keine Familienanamnese eines intrinsischen BM-Versagenssyndroms oder von Blutsverwandtschaft. Nur 4 Patienten wurden mittels Immunphänotypisierung auf paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie untersucht, die übrigen hatten einen negativen Saccharose-Lyse-Test. Die Virusmarker HIV, HBsAg und HCV waren bei allen Patienten negativ, und eine chemische oder Strahlenbelastung wurde ausgeschlossen. Bei allen Patienten wurde keine spezifische Ursache gefunden.
Alle Patienten wurden mit ATG vom Pferd in einer Dosis von 40 mg/kg über 8 Tage oder 80 mg/kg über 4 Tage durch eine zentrale Leitung über eine 4-6-stündige Infusion behandelt. Eine Testdosis ATG (0,1 ml in 10 ml auf den Unterarm) wurde vor der ersten ATG-Behandlung verabreicht. Vor der täglichen Gabe von ATG wurde eine Prämedikation mit Hydrocortison und Pheniraminmaleat verabreicht. Zur Vorbeugung der Serumkrankheit wurde intravenöses Methylprednisolon in einer Dosierung von 2 mg/kg verabreicht, aufgeteilt in 0,5 mg/kg in 6-stündlichen Dosen über 8 Tage, gefolgt von einem Tapering-Protokoll von 1,5 mg/kg, aufgeteilt in zwei gleiche Dosen an Tag 9, 10, dann 1,0 mg/kg an Tag 11, 12; 0,5 mg/kg an Tag 13, 14 und 0,25 mg/kg am 15. CSA wurde am ersten Tag mit 10 mg/kg oral verabreicht und bei Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, so lange fortgesetzt, bis sie transfusionsunabhängig waren, und zwar mindestens ein Jahr lang, wobei der CSA-Spiegel in den ersten zwei Wochen wöchentlich und dann während der restlichen Behandlungsdauer alle zwei Wochen oder nach Bedarf überwacht wurde, um einen Vollblut-CSA-Spiegel zwischen 200 und 500 ng/ml zu halten. Diejenigen, die nicht ansprachen, brachen die Behandlung nach 6 Monaten ab.
Ansprechkriterien und Toxizität
Komplettes Ansprechen (CR) wurde definiert als Transfusionsunabhängigkeit und eine Neutrophilenzahl >1,5 × 10 9 /L, eine Thrombozytenzahl >100 × 10 9 /L und ein Hämoglobinwert (Hb) von >10 g/dl. Partielles Ansprechen (PR) wurde definiert als Transfusionsunabhängigkeit und eine nicht unterstützte Erhöhung der Anzahl von mindestens einer Zelllinie gegenüber den Ausgangswerten (Hb um mindestens 2 g/dl und tatsächlicher Wert ≥8 g/dl: neutrophile Granulozyten um mindestens 0,5 × 10 9 /L und Thrombozyten >30 × 10 9 /L, falls zuvor niedriger als 20 × 10 9 /L) bei Patienten mit SAA oder VSAA. Alle Remissionen wurden durch zwei Blutbilder im Abstand von mindestens 4 Wochen bestätigt. Ein klinischer Rückfall wurde definiert durch die Rückkehr der PB-Werte auf Werte, die der Definition einer schweren oder mittelschweren AA entsprechen, und die Notwendigkeit einer Bluttransfusion. Die Toxizität der Behandlung wurde nach den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation bewertet und eingestuft.
| Ergebnisse | |
Es waren 18 Patienten. Davon waren 7 pädiatrische (4 männlich: 3 weiblich) und 11 erwachsene Patienten (8 männlich: 3 weiblich), die zwischen Januar 2011 und Dezember 2012 wegen aplastischer Anämie mit ATG und CSA behandelt wurden. Das Durchschnittsalter der pädiatrischen Patienten lag bei 9 Jahren und das der erwachsenen Patienten bei 35 Jahren. Die Vorbehandlungsmerkmale der Studienpopulation sind in dargestellt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 20 Monate (13-35). Ein pädiatrischer Patient verstarb innerhalb eines Monats aufgrund einer intrakraniellen Blutung, und ein erwachsener Patient war innerhalb eines Monats nach der ATG-Einnahme nicht mehr in der Lage, die Nachbeobachtung fortzusetzen (LFU), sodass 2 Patienten von der Analyse ausgeschlossen wurden. Schließlich wurden 10 Erwachsene (9 AA: 1 VSAA) und 6 Kinder (5 AA: 1 VSAA) auf ihr Ansprechen untersucht. 6 Monate nach der Behandlung waren 6 von 10 (60 %) erwachsenen Patienten in Remission (1 CR und 5 PR), während in der pädiatrischen Untergruppe nur 1 von 6 Patienten (16,7 %) eine PR hatte. Nach einem Jahr hatten 5 von 10 (50 %) erwachsenen Patienten eine Remission – 3 CR und 2 PR (2 PR wandelten sich in CR um und 1 Patient hatte nach 200 Tagen einen Rückfall) und in der pädiatrischen Untergruppe hatten 2 von 6 (33 %) eine Remission – 1 CR und 1 PR. Ein Kind hatte ein verzögertes Ansprechen und erreichte nach 430 Tagen eine CR. Somit lag die Ansprechrate bei den pädiatrischen Patienten bei 50 % (2 CR: 1 PR). Beide Patienten mit VSAA sprachen an, 1 hatte PR und 1 hatte CR. zeigt die Gesamtansprechrate nach Zeit.
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Tabelle 1: Vorbehandlungsmerkmale der anfänglich eingeschlossenen Studienpopulation (n=18) Klicken Sie hier, um sie zu sehen |
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Tabelle 2: Gesamtansprechrate der behandelten Patienten nach Zeit (n=16) Klicken Sie hier, um |
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Tabelle 3: Kinetik (mediane Zeit) der Erholung der PB-Zahl (n=16) Klicken Sie hier, um sie zu sehen |
Vier von sieben Patienten (2 Erwachsene und 2 Kinder), die nicht auf die Therapie ansprachen, sind noch am Leben und werden zur Zeit unterstützt. Von den verbleibenden drei Patienten entwickelte ein erwachsener Patient später eine akute myeloische Leukämie (AML) und starb, und die beiden anderen waren LFU. Patienten, die nicht ansprachen, wurden durch regelmäßige Bluttransfusionen unterstützt, um den Hb-Wert >7 g/dl zu halten. Thrombozytentransfusionen wurden bei klinisch offensichtlichen Blutungen und bei asymptomatischen Patienten verabreicht, wenn die Thrombozyten <10.000 waren. Episoden von febriler Neutropenie wurden mit Breitbandantibiotika behandelt.
Kinetik der Remission und Erholung der peripheren Blutbilder
Blutbilder aller 8 (5 Erwachsene: 3 Kinder) Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, zeigten eine Verbesserung in mindestens einer Zelllinie innerhalb von 3 Monaten. Der Hb-Wert erholte sich im Median nach 153 (60-320) Tagen, die absolute Neutrophilenzahl (ANC) >500 nach 64 (30-150) Tagen, die ANC >1000 nach 110 (50-260) Tagen und die Thrombozyten erholten sich nach 96 (50-160) Tagen, wie in der Abbildung gezeigt wird.
Rückfall
Ein Patient, der nach 150 Tagen eine PR erreicht hatte, erlitt am 200. Tag einen Rückfall. Aufgrund finanzieller Engpässe wurde der Patient derzeit auf eine unterstützende Behandlung umgestellt und ist noch am Leben und auf Transfusionen angewiesen.
Nebenwirkungen
Kein Patient entwickelte eine Serumkrankheit. Eine Zahnfleischhypertrophie entwickelte sich bei 14 von 16 (87 %) Patienten. Bluthochdruck trat bei 5 von 16 (31 %) Patienten auf, die kurzfristig Blutdrucksenker benötigten. Bei 2 Patienten (12 %) wurden im Labor Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung festgestellt, die sich nach Absetzen von CSA normalisierte. Eine febrile Neutropenie lag bei 11 (68 %) Patienten vor, wobei 2 Patienten eine Lobärpneumonie entwickelten. Ein erwachsener Patient, der nie transfusionsunabhängig wurde, entwickelte nach 8 Monaten Behandlung eine AML. Das Nebenwirkungsprofil ist beschrieben in.
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Tabelle 4: Nebenwirkungen der ATG/CSA-Therapie (n=16) Klicken Sie hier, um sie anzuzeigen |
| Diskussion | |
Die vorliegende Studienkohorte umfasste konsekutive Patienten aus einem einzigen Zentrum. Alle Patienten hatten SAA oder VSAA. Patienten mit leichter oder mittelschwerer AA wurden ausgeschlossen.
Obwohl die vorliegende Studie wegen der geringen Zahl der mit ATG-CSA behandelten Patienten, der Heterogenität der verwendeten Immunsuppressiva und der Tatsache, dass sie an einem einzigen Zentrum durchgeführt wurde, kritisiert werden kann, zeigt sie doch deutlich die realen Herausforderungen vieler hämatologisch-onkologischer Zentren in Entwicklungsländern. Nur 18 von 102 Patienten, bei denen innerhalb von zwei Jahren AA diagnostiziert wurde, konnten eine IST erhalten, was vor allem auf Kostenbeschränkungen zurückzuführen ist. Hinzu kommt die Schwierigkeit, eine so wichtige Behandlung zum optimalen Zeitpunkt zu verabreichen.
Es gibt nur wenig Literatur über das Ansprechen von ATG und CSA bei AA in Entwicklungsländern. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass das Gesamtansprechen innerhalb von 6 Monaten bei erwachsenen Patienten 60 % und bei Kindern 16,7 % betrug. Ein schnelleres Ansprechen auf die Behandlung kann zu einer geringeren Rate an frühen Todesfällen, einem geringeren Bedarf an unterstützender Pflege, einem geringeren Einsatz von Ressourcen und damit zu geringeren Kosten führen.
Spät auftretende Fälle und Überweisungen, Schwierigkeiten bei der optimalen Bereitstellung von ATG/CSA, damit verbundene Komorbiditäten und Komplikationen, Einschränkungen bei der unterstützenden Pflege wie Antimykotika, antibakterielle Mittel und Isolierung können zu den relativ unbefriedigenden Ergebnissen beitragen.
Es ist auch wichtig zu erkennen, dass Nicht-SAA die Hauptgruppe von Patienten ist, die sehr gut auf die ATG-Therapie ansprechen. Wenn man diese Gruppe ausschließt, gibt es deutliche Unterschiede in den Ergebnissen der Behandlung von SAA mit ATG in verschiedenen Zentren. Es hat sich gezeigt, dass Patienten mit leichten/mittleren AA viel besser auf die Immunsuppression ansprechen als solche mit SAA oder VSAA.
Stanazol hat sich bei indischen Patienten nur bei 38 % der Nicht-SAA als wirksam erwiesen, während SAA und VSAA nicht ansprachen. Die verfügbaren indischen Daten über den Einsatz von ATG bei Erwachsenen nach Agarwal et al. zeigten 40 % Ansprechraten auf ATG bei SAA und kein Ansprechen bei VSAA, wohingegen unsere Studie Ansprechraten von 50 % bei Erwachsenen mit SAA und 100 % bei denen mit VSAA zeigte (allerdings hatte nur ein Patient VSAA). Nach den pädiatrischen Daten von Chandra et al. lag die Ansprechrate auf ATG bei 50 %, was mit unserer Studie vergleichbar ist. Wir haben unsere Studie mit verschiedenen internationalen Studien verglichen, wie in
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Tabelle 5: Endresultate aller 16 Patienten im Vergleich zu anderen Studien Klicken Sie hier, um sie zu sehen |
Unsere Studie ergab eine Gesamtansprechrate von 50 %, was im Vergleich zu zwei anderen Studien von Marsh et al. (74 %) und Tichelli et al. (70 %) niedrig ist. Dies könnte auf die geringe Anzahl von Patienten in der Studienpopulation und die unterschiedlichen Ansprechraten (zwischen 40 % und 70 %) zurückzuführen sein. Es könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass der Mechanismus der Entwicklung von AA bei verschiedenen Patienten unterschiedlich ist und dass es sich eher um einen intrinsischen Stammzelldefekt als um eine autoimmune Ätiologie handeln könnte.
Die Sterblichkeit von 6,2 % (1/16) in der Studienkohorte ist ähnlich wie bei Patienten, die Androgene verwenden, und niedriger als bei Stanazol (22 % Sterblichkeit) innerhalb von 2 Monaten nach Therapiebeginn. In einer anderen indischen Serie wurde über eine 100%ige Sterblichkeit bei Nichtansprechern auf ATG berichtet. Unhygienische Lebensbedingungen führten bei indischen Patienten zu einer erhöhten Morbidität. Aufgrund der verbesserten unterstützenden Pflege, der besseren Kontrolle von Infektionen und der Verwendung von leukozytendepletierten Blutprodukten können die Patienten während längerer Perioden der Panzytopenie vor und nach der Behandlung mit IST am Leben erhalten werden. Dies ermöglicht auch eine verzögerte Wiederherstellung der Funktion des Grundgewebes und eine Salvage-Behandlung mit der zweiten IST-Behandlung. Die anfängliche Sterblichkeit kann durch eine frühzeitige Diagnose, eine frühzeitige Überweisung und eine bessere Versorgung verringert werden. In unserer Studie war ein Patient (5,5 %) nach der Behandlung nicht mehr in der Lage, die Krankheit zu behandeln, und zwei Patienten (28,7 %) gingen verloren, nachdem sie nicht angesprochen hatten. Dies ist auf Armut, mangelnde Bildung und logistische Probleme im Zusammenhang mit der großen Entfernung zurückzuführen.
Alle Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, zeigten innerhalb von 3 Monaten eine Verbesserung in mindestens einer Zelllinie und entwickelten sich bis zum Ende des ersten Jahres weiter zu einer CR. 3 Monate könnten daher ein vernünftiger Zeitpunkt sein, um eine weitere Behandlung oder alternative Behandlungsstrategien in Betracht zu ziehen, im Vergleich zu den früher vorgeschlagenen 4 Monaten.
Rückfälle wurden bei SAA-Patienten nach Erreichen der PR beobachtet. Dies war bei einem Patienten der Fall, der nach einem ersten Kurs einen Rückfall erlitt. Mehr als die Hälfte dieser Patienten kann erneut ansprechen. Im Gegensatz zu den meisten veröffentlichten Serien kam es in unserer Studie nur bei einem Patienten (6,2 %) zu einem Rückfall, während bei Tichelli et al. die Rückfallrate bei 20 % lag, was möglicherweise auf die längere Dauer der CSA-Therapie und das langsame Tapering zurückzuführen ist.
In einer Studie der European Group for BMT Group lag das kumulative 10-Jahres-Risiko für sekundäre Malignität bei AA-Patienten, die mit IST behandelt wurden, bei 18,8 %, während eine andere Studie eine Inzidenz von 25 % meldete. Das Risiko war besonders hoch bei Patienten, die mit einer wiederholten IST-Behandlung behandelt wurden. In unserer Studie entwickelte nur ein Patient (6,2 %), der nicht auf die IST ansprach, nach 8 Monaten eine AML, was im Vergleich zu einer Studie von Tichelli et al. (20 %) niedrig ist. Klinisch gesehen waren die offensichtlichen unerwünschten Wirkungen von CSA gering, aber das Medikament verursacht subklinische Organtoxizität und ist teuer. Wir empfehlen daher, CSA bei Patienten mit stabilen Remissionen über 12 Monate zu reduzieren und schließlich abzusetzen, um einen frühen Rückfall zu vermeiden. Günstige frühe Ergebnisse der Behandlung mit ATG, Methylprednisolon und CSA sind in mehreren kleinen Serien und großen Studien bestätigt worden. ,,,,,,,,,,,,45],,,,,,, ATG und die Kombination von CSA sind wirksamer als CSA allein. AA kann bei Kindern besonders empfindlich auf CSA reagieren. Dieser Bericht zeigt, dass die IST für die Hälfte der erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit aplastischer Anämie von therapeutischem Nutzen ist. Obwohl eine CR bei 30 % der Erwachsenen und 33 % der pädiatrischen Fälle beobachtet wurde, konnten insgesamt 50 % der Fälle ein transfusionsunabhängiges Leben führen, das keine weitere Behandlung und keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen erforderte.
| Schlussfolgerung | |
SAA ist ohne die Verfügbarkeit von BMT und bei begrenzten Ressourcen sehr schwierig zu behandeln. ATG ist eine Hoffnung mit vernünftigen Ansprechraten angesichts der Tatsache, dass BMT nicht für jeden Patienten verfügbar ist.
Finanzielle Unterstützung und Sponsoring
Null.
Interessenkonflikte
Es gibt keine Interessenkonflikte.
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