Enablex

CLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Darifenacin ist ein kompetitiver Muscarinrezeptor-Antagonist. Muscarinrezeptoren spielen eine wichtige Rolle bei mehreren wichtigen cholinergisch vermittelten Funktionen, einschließlich der Kontraktion der glatten Muskulatur der Harnblase und der Stimulation der Speichelsekretion.

In-vitro-Studien unter Verwendung menschlicher rekombinanter Muscarinrezeptor-Subtypen zeigen, dass Darifenacin eine größere Affinität für den M3-Rezeptor hat als für die anderen bekannten Muscarinrezeptoren (9- und 12-fache Affinität für M3 im Vergleich zu M1 bzw. M5 und 59-fache Affinität für M3 im Vergleich zu M2 und M4). M3-Rezeptoren sind an der Kontraktion der glatten Muskulatur von Blase und Magen-Darm-Trakt, der Speichelproduktion und der Schließmuskelfunktion der Iris beteiligt. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Mundtrockenheit, Verstopfung und Sehstörungen können durch Wirkungen auf M3-Rezeptoren in diesen Organen vermittelt werden.

Pharmakodynamik

In drei zystometrischen Studien, die bei Patienten mit unwillkürlichen Detrusorkontraktionen durchgeführt wurden, wurde eine erhöhte Blasenkapazität durch eine erhöhte Volumenschwelle für instabile Kontraktionen und eine verringerte Häufigkeit instabiler Detrusorkontraktionen nach der Behandlung mit Enablex nachgewiesen. Diese Befunde stehen im Einklang mit einer antimuskarinischen Wirkung auf die Harnblase.

Elektrophysiologie

Die Wirkung einer sechstägigen Behandlung mit 15 mg und 75 mg Enablex auf das QT/QTc-Intervall wurde in einer mehrfachen, doppelblinden, randomisierten, placebo- und aktiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Parallel-Arm-Studie an 179 gesunden Erwachsenen (44 % männlich, 56 % weiblich) im Alter von 18 bis 65 Jahren untersucht. 18 % der Probanden waren schlechte Metabolisierer (PMs) und 82 % extensive Metabolisierer (EMs). Das QT-Intervall wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden sowohl bei der Vordosierung als auch im Ruhezustand gemessen. Die Dosis von 75 mg Enablex wurde gewählt, weil damit ähnliche Expositionen erreicht werden wie bei CYP2D6-Metabolisierern, denen die höchste empfohlene Dosis (15 mg) von Darifenacin in Gegenwart eines starken CYP3A4-Inhibitors verabreicht wurde. Bei den untersuchten Dosen führte Enablex zu keinem Zeitpunkt im Steady-State zu einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls, während die Behandlung mit Moxifloxacin im Vergleich zu Placebo zu einem mittleren Anstieg des QTcF von etwa 7,0 ms gegenüber dem Ausgangswert führte. In dieser Studie zeigte sich bei Darifenacin in den Dosierungen 15 mg und 75 mg eine mittlere Veränderung der Herzfrequenz von 3,1 bzw. 1,3 S/min im Vergleich zu Placebo. In den klinischen Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien unterschied sich die Veränderung der mittleren Herzfrequenz nach der Behandlung mit Enablex jedoch nicht von Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der oralen Verabreichung von Enablex an gesunde Probanden werden die Spitzenplasmakonzentrationen von Darifenacin etwa sieben Stunden nach der Mehrfachgabe erreicht, und die Steady-State-Plasmakonzentrationen werden am sechsten Tag der Verabreichung erreicht. Der mittlere (SD) Steady-State-Zeitverlauf von Enablex 7,5 mg und 15 mg Retardtabletten ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1 : Mittlere (SD) Steady-State-Darifenacin-Plasmakonzentrations-Zeitprofile für Enablex 7.5 mg und 15 mg bei gesunden ProbandenEinschließlich CYP2D6 EMs und PMs*

*Einschließlich 95 EMs und 6 PMs für7.5 mg; 104 EMs und 10 PMs für 15 mg.

Eine Zusammenfassung der mittleren (Standardabweichung, SD) Steady-State-pharmakokinetischen Parameter von Enablex 7,5 mg und 15 mg Retardtablettenin EMs und PMs von CYP2D6 ist in Tabelle 3 enthalten.

Tabelle 3: Mittlere (SD) Steady-State-Pharmakokinetik-Parameter von Enablex 7.5 mg und 15 mg Extended-.Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung basierend auf gepoolten Daten nach vorhergesagtem CYP2D6-Phänotyp

	AUC24 (ng-h/mL)	Cmax (ng/mL)	Cavg (ng/mL)	Tmax (h)	t½(h)	AUC24 (ng-h/mL)	Cmax (ng/mL)	Cavg (ng/mL)	Tmax (h)	t½(h)
EM	29.24	2.01	1.22	6.49	12.43	88.90	5.76	3.70	7.61	12.05
	(15.47)	(1.04)	(0.64)	(4.19)	(5.64)a	(67.87)	(4.24)	(2.83)	(5.06)	(12.37) b
PM	67.56	4.27	2.81	5.20	19.95c	157.71	9.99	6.58	6.71	7.40d
	(13.13)	(0.98)	(0.55)	(1.79)	–	(77.08)	(5.09)	(3.22)	(3.58)	–
aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve für 24h; Cmax = Maximale beobachtete Plasmakonzentration; Cavg = Mittlere Plasmakonzentration im Steady-State; Tmax = Zeitpunkt des Auftretens von Cmax; t½ = Terminale Eliminationshalbwertszeit.Bezüglich EM und PM .

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Enablex im EM im Steady-State wird auf 15 % und 19 % für 7,5 mg bzw. 15 mg Tabletten geschätzt.

Wirkung von Nahrungsmitteln

Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Enablex mit Nahrungsmitteln wurde die AUC von Darifenacin nicht beeinflusst, während die Cmax um22 % erhöht und die Tmax um 3,3 Stunden verkürzt wurde. Es gibt keine Auswirkung der Nahrung auf die Pharmakokinetik von Enablex bei Mehrfachdosierung.

Verteilung

Darifenacin ist zu etwa 98 % an Plasmaproteine gebunden (hauptsächlich an Alpha-1-Säure-Glykoprotein). Das Steady-State-Volumen der Verteilung (Vss) wird auf 163 L geschätzt.

Metabolismus

Darifenacin wird nach oraler Verabreichung weitgehend durch die Leber metabolisiert.

Der Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6und CYP3A4 vermittelt. Die drei Hauptmetabolisierungswege sind wie folgt:

1. Monohydroxylierung im Dihydrobenzofuranring;
2. Dihydrobenzofuranringöffnung;
3. N-Dealkylierung des Pyrrolidinstickstoffs.

Die Ausgangsprodukte der Hydroxylierungs- und N-Dealkylierungswege sind die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, aber es ist unwahrscheinlich, dass sie wesentlich zur gesamten klinischen Wirkung von Darifenacin beitragen.

Variabilität im Metabolismus

Eine Untergruppe von Personen (etwa 7% Kaukasier und2% Afroamerikaner) sind schlechte Metabolisierer (PMs) von CYP2D6-verstoffwechselten Arzneimitteln.Personen mit normaler CYP2D6-Aktivität werden als Extensivmetabolisierer (EMs) bezeichnet. Der Metabolismus von Darifenacin wird bei PMs hauptsächlich über CYP3A4 vermittelt. Die Darifenacin-Verhältnisse (PM gegenüber EM) für Cmax und AUC nach einmal täglicher Gabe von Darifenacin 15 mg im Steady-State betrugen 1,9 bzw. 1,7.

Ausscheidung

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 60 % der Radioaktivität im Urin und 40 % in den Fäzes wiedergefunden. Nur ein kleiner Prozentsatz der ausgeschiedenen Dosis war unverändertes Darifenacin (3 %). Die geschätzte Darifenacin-Clearance beträgt 40 L/h für EMs und 32 L/h für PMs. Die Eliminationshalbwertszeit von Darifenacin nach chronischer Einnahme beträgt etwa 13 bis 19 Stunden.

Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln

Wirkungen anderer Arzneimittel auf Darifenacin

Der Metabolismus von Darifenacin wird hauptsächlich durch die Cytochrom-P450-Enzyme CYP2D6 und CYP3A4 vermittelt. Daher können Induktoren von CYP3A4 oder Inhibitoren eines dieser Enzyme die Pharmakokinetik von Darifenacin verändern.

CYP3A4-Inhibitoren: In einer Arzneimittelwechselwirkungsstudie stieg die Cmax von Darifenacin auf 11,2 ng/ml bei EMs (n = 10) und 55,4 ng/ml bei einem PM-Probanden (n = 1), wenn eine einmal tägliche Dosis von 7,5 mg Enablex bis zum Steady-State verabreicht wurde und gleichzeitig der starke CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol 400 mg verabreicht wurde. Die mittlere AUC stieg auf 143 bzw. 939 ng-h/ml bei EMs bzw. bei einem PM-Probanden. Wurde eine Tagesdosis von 15 mg Enablex zusammen mit Ketoconazol verabreicht, stieg die mittlere Cmax von Darifenacin auf 67,6 ng/ml bzw. 58,9 ng/ml bei EMs (n = 3) und einem PM-Probanden (n = 1). Die mittlere AUC stieg auf1110 bzw. 931 ng-h/mL bei EMs und einem PM-Probanden.

Die mittlere Cmax und AUC von Darifenacin nach einmal täglicher Verabreichung von 30 mg im Steady-State waren in Gegenwart eines moderaten CYP3A4-Inhibitors, Erythromycin, um 128% bzw. 95% höher. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4-Inhibitor, und Darifenacin 30 mg einmal täglich im Steady-State erhöhte die Cmax und AUC von Darifenacin um 88 % bzw. 84 %.

Die mittlere Cmax und AUC von Darifenacin nach 30 mg einmal täglich im Steady-State waren in Gegenwart von Cimetidin, einem gemischten CYP P450-Enzyminhibitor, um 42 % bzw. 34 % höher.

CYP2D6-Inhibitoren: Die Darifenacin-Exposition nach einmal täglich 30 mg im Steady-State war in Gegenwart des potenten CYP2D6-Inhibitors Paroxetin 20 mg um 33 % höher.

Wirkungen von Darifenacin auf andere Arzneimittel

In-vitro-Studien: Basierend auf In-vitro-Studien an menschlichen Mikroorganismen ist nicht zu erwarten, dass Enablex CYP1A2 oder CYP2C9 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmt.

In-vivo-Studien: Das Potenzial von klinischen Dosen von Enablex, als Inhibitoren von CYP2D6- oder CYP3A4-Substraten zu wirken, wurde in spezifischen Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht.

CYP2D6-Substrate: Die mittlere Cmax und AUC von Imipramin, einem CYP2D6-Substrat, waren in Gegenwart von Darifenacin 30 mg einmal täglich im Steady-State um 57 % bzw. 70 % erhöht. Die mittlere Cmax und AUC von Desipramin, dem aktiven Metaboliten von Imipramin, waren um 260 % erhöht.

CYP3A4-Substrate: Die gleichzeitige Verabreichung von Darifenacin (30 mg täglich) und einer oralen Einzeldosis Midazolam (7,5 mg) führte zu einer 17%igen Erhöhung der Midazolam-Exposition.

Kombination oraler Kontrazeptiva: Darifenacin (10 mg dreimal täglich) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik eines kombinierten oralen Kontrazeptivums, das Levonorgestrel (0,15 mg) und Ethinylestradiol (0,03 mg) enthält.

Warfarin: Darifenacin hatte keine signifikante Wirkung auf die Prothrombinzeit, wenn eine Einzeldosis Warfarin 30 mg zusammen mit Darifenacin (30 mg täglich) im Steady-State verabreicht wurde.

Digoxin: Die gleichzeitige Verabreichung von Darifenacin (30 mg täglich) mit Digoxin (0,25 mg) im Steady-State führte zu einer 16%igen Erhöhung der Digoxin-Exposition.

Pharmakokinetik in speziellen Bevölkerungsgruppen

Alter: Eine bevölkerungspharmakokinetische Analyse von Patientendaten deutete auf eine Tendenz zur Abnahme der Clearance von Darifenacin mit dem Alter hin (6% pro Jahrzehnt bezogen auf ein Durchschnittsalter von 44 Jahren). Nach Verabreichung von Enablex 15 mg einmal täglich war die Darifenacin-Exposition im Steady-State bei Probanden im Alter von 45 bis 65 Jahren um etwa 12 % bis 19 % höher als bei jüngeren Probanden im Alter von 18 bis 44 Jahren.

Pädiatrie: Die Pharmakokinetik von Enablex wurde in der pädiatrischen Population nicht untersucht.

Geschlecht: Die PK-Parameter wurden für 22 männliche und 25 weibliche gesunde Probanden berechnet. Darifenacin Cmax und AUC im Steady-State waren bei Frauen etwa 57% bis 79% bzw. 61% bis 73% höher als bei Männern.

Renale Beeinträchtigung: Eine Studie an Probanden mit unterschiedlichem Grad der Nierenbeeinträchtigung (Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 136 ml/min), denen Enablex 15 mg einmal täglich bis zum Steady-State verabreicht wurde, zeigte keine klare Beziehung zwischen Nierenfunktion und Darifenacin-Clearance: Die Pharmakokinetik von Enablex wurde bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, denen Enablex 15 mg einmal täglich bis zum Erreichen des Fließgleichgewichts verabreicht wurde.Eine leichte Leberbeeinträchtigung hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Darifenacin.Die Proteinbindung von Darifenacin wurde jedoch durch eine mäßige Leberbeeinträchtigung beeinträchtigt. Nach Anpassung an die Plasmaproteinbindung wurde die ungebundene Darifenacin-Exposition bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung auf das 4,7-fache derjenigen von Probanden mit normaler Leberfunktion geschätzt. Probanden mit schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.

Klinische Studien

Enablex-Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurden in drei randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, doppelblinden, 12-wöchigen Studien mit fester Dosierung (Studien 1, 2 und 3) und einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Dosisfindungsstudie (Studie 4) zur Behandlung von Patienten mit überaktiver Blase mit Symptomen wie Harndrang, Harninkontinenz und erhöhter Harnfrequenz untersucht. Für die Teilnahme an allen vier Studien mussten Patienten, die seit mindestens sechs Monaten Symptome einer überaktiven Blase aufwiesen, mindestens acht Miktionen und mindestens eine Episode von Harndrang pro Tag sowie mindestens fünf Episoden von Drangharninkontinenz pro Woche nachweisen. Die Mehrheit der Patienten war weiß (94 %) und weiblich (84 %), mit einem Durchschnittsalter von 58 Jahren, das zwischen 19 und 93 Jahren lag. Dreiunddreißig Prozent der Patienten waren älter als oder gleich 65 Jahre alt. Diese Merkmale waren in den Behandlungsgruppen ausgewogen. Die Studienpopulation umfasste sowohl naive Patienten, die zuvor noch keine Pharmakotherapie gegen überaktive Blase erhalten hatten (60 %), als auch solche, bei denen dies der Fall war (40 %).

Tabelle 4 zeigt die Wirksamkeitsdaten, die anhand von 7- oder 14-tägigen Entleerungstagebüchern in den drei placebokontrollierten Studien mit 1.059 Patienten erhoben wurden, die 12 Wochen lang mit Placebo, 7,5 mg oder 15 mg einmal täglich Enablex behandelt wurden. In allen drei Studien wurde ein signifikanter Rückgang des primären Endpunkts, d. h. der durchschnittlichen wöchentlichen Episoden von Drangharninkontinenz, gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Die Daten werden auch für zwei sekundäre Endpunkte gezeigt, nämlich für die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl der Miktionen pro Tag (Harnfrequenz) und für die Veränderung des durchschnittlichen Entleerungsvolumens pro Miktion im Vergleich zum Ausgangswert.

Tabelle 4: Unterschied zwischen Enablex (7.5 mg, 15 mg)und Placebo für die Woche 12 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (Studien 1, 2 und 3)

	Studie 1			Studie 2			Studie 3
	Enablex 7.5 mg	Enablex 15 mg	Placebo	Enablex 7,5 mg	Enablex 15 mg	Placebo	Enablex 15 mg	Placebo
Anzahl. der erfassten Patienten	229	115	164	108	107	109	112	115
Urge-Inkontinenz-Episoden pro Woche
Median Baseline	16.3	17.0	16.6	14.0	17.3	1 6.1	16.2	15.5
Median Veränderung von Baseline	-9.0	-10.4	-7.6	-8.1	-10.4	-5.9	-11.4	-9.0
Medianer Unterschied zu Placebo	-1,5*	-2,1*	–	-2,8*	-4,3*	–	-2.4*	–
Miktionsbewegungen pro Tag
Median Baseline	10.1	10.1	10.1	10.3	11.0	10.1	10.5	10.4
Median Veränderung vom Ausgangswert	-1.6	-1.7	-0.8	-1.7	-1.9	-1,1	-1,9	-1,2
Medianunterschied zu Placebo	-0,8*	-0,9*	–	-0,5	-0.7*	–	-0.5	–
Volumen des pro Entleerung abgegebenen Urins (mL)
Median Baseline	160.2	151.8	162.4	161.7	157.3	162.2	155.0	147.1
Median Veränderung vom Ausgangswert	14.9	30.9	7.6	16.8	23.6	7.1	26.7	4.6
Medianer Unterschied zu Placebo	9,1*	20,7*	–	9,2	16.6*	–	20.1*	–
*Der Unterschied zu Placebo ist statistisch signifikant (p weniger als 0.05, Wilcoxon-Rangsummentest)

Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsdaten aus der Dosis-Titrierungsstudie bei 395 Patienten, die anfänglich 7,5 mg Enablex oder Placebo täglich erhielten mit der Option, nach zwei Wochen auf 15 mg Enablex oder Placebo täglich zu erhöhen.

Tabelle 5: Unterschied zwischen Enablex (7,5 mg/15 mg) undPlacebo für die Woche 12 Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (Studie 4)

	Enablex 7.5 mg /15 mg	Placebo
Anzahl. Patienten	268	127
Anzahl der Inkontinenz-Episoden pro Woche
Median Ausgangswert	16.0	14.0
Median Veränderung von Baseline	-8.2	-6,0
Median Differenz zu Placebo	-1,4*	–
Miktionsbewegungen pro Tag
Median Ausgangswert	9.9	10.4
Median Veränderung von Baseline	-1.9	-1.0
Median Unterschied zu Placebo	* .8 0. –	–
Volumen des pro Entleerung abgegebenen Urins (ml)
Mittelwert Ausgangswert	173,7	177.2
Median Veränderung vom Ausgangswert	18,8	6,6
Median Unterschied zu Placebo	13.3 *	–
*Der Unterschied zu Placebo ist statistisch signifikant (p weniger als 0.05, Wilcoxon-Rangsummentest)

Wie in den Abbildungen 2 a, 2b und 2c zu sehen ist, wurde innerhalb der ersten zwei Wochen bei Patienten, die mit Enablex 7,5 mg und 15 mg einmal täglich behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo eine Verringerung der Anzahl der Dranginkontinenz-Episoden pro Woche beobachtet. Darüber hinaus blieben diese Effekte über den gesamten 12-wöchigen Behandlungszeitraum erhalten.

Abbildungen 2a, 2b, 2c. Mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 2, 6 und 12 für die Anzahl der Dranginkontinenz-Episoden pro Woche (Studien 1, 2 und 3)