Warnhinweise
Eingeschlossen als Teil des Abschnitts VORSICHTSMASSNAHMEN.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Fötale Toxizität
Azilsartan Medoxomil
Edarbyclor kann bei der Verabreichung an eine schwangere Frau fötale Schäden verursachen. Die Anwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und den Tod. Das daraus resultierende Oligohydramnion kann mit fetaler Lungenhypoplasie und Skelettverformungen einhergehen. Zu den möglichen unerwünschten Wirkungen beim Neugeborenen gehören Schädelhypoplasie, Anurie, Hypotonie, Nierenversagen und Tod. Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Edarbyclor so schnell wie möglich abgesetzt werden.
Chlorthalidon
Thiazide passieren die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut. Zu den unerwünschten Wirkungen gehören fetale oder neonatale Gelbsucht und Thrombozytopenie.
Hypotonie bei volumen- oder kochsalzarmen Patienten
Bei Patienten mit aktiviertem Renin-Angiotensin-System, wie z.B. volumen- oder kochsalzarmen Patienten (z.B. solche, die mit hohen Dosen von Diuretika behandelt werden), kann nach Beginn der Behandlung mit Edarbyclor eine symptomatische Hypotonie auftreten. Solche Patienten sind wahrscheinlich keine guten Kandidaten für den Beginn einer Therapie mit mehr als einem Arzneimittel; daher ist das Volumen vor der Verabreichung von Edarbyclor zu korrigieren. Wenn eine Hypotonie auftritt, sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion von normaler Kochsalzlösung erhalten. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kontraindikation für die weitere Behandlung, die in der Regel problemlos fortgesetzt werden kann, sobald sich der Blutdruck stabilisiert hat.
Beeinträchtigte Nierenfunktion
Edarbyclor
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf eine Verschlechterung der Nierenfunktion achten. Erwägen Sie die Zurückhaltung oder das Absetzen von Edarbyclor, wenn eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung festgestellt wird.
Azilsartan Medoxomil
Als Folge der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems sind bei empfindlichen Personen, die mit Edarbyclor behandelt werden, Veränderungen der Nierenfunktion zu erwarten. Bei Patienten, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems abhängen kann (z. B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, Nierenarterienstenose oder Volumenmangel), wurde die Behandlung mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern und Angiotensin-Rezeptorblockern mit Oligurie oder progressiver Azotämie und selten mit akutem Nierenversagen und Tod in Verbindung gebracht. Ähnliche Ergebnisse sind bei Patienten zu erwarten, die mit Edarbyclor behandelt werden.
In Studien mit ACE-Hemmern bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose wurde über Erhöhungen des Serumkreatinins oder des Blut-Harnstoff-Stickstoffs berichtet. Es gibt keine Langzeitanwendung von Azilsartan Medoxomil bei Patienten mit einseitiger oder beidseitiger Nierenarterienstenose, aber ähnliche Ergebnisse sind zu erwarten.
Chlorthalidon
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen kann Chlorthalidon eine Azotämie auslösen. Wenn sich eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung zeigt, die sich durch einen erhöhten Harnstoffstickstoff im Blut bemerkbar macht, sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der diuretischen Therapie in Betracht gezogen werden.
Elektrolyt-Ungleichgewicht im Serum
Thiazid-Diuretika können Hyponatriämie und Hypokaliämie verursachen. Medikamente, die das Renin-Angiotensin-System hemmen, können eine Hyperkaliämie verursachen. Hypokaliämie ist eine dosisabhängige Nebenwirkung, die bei Chlorthalidon auftreten kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Digitalis kann die unerwünschten Wirkungen der Hypokaliämie verschlimmern. Die Serum-Elektrolyte sind regelmäßig zu kontrollieren.
Edarbyclor mildert die Chlorthalidon-assoziierte Hypokaliämie. Bei Patienten mit normalen Kaliumwerten zu Beginn der Behandlung kam es bei 1,7 % der mit Edarbyclor behandelten Patienten, bei 0,9 % der mit Azilsartanmedoxomil behandelten Patienten und bei 13,4 % der mit Chlorthalidon behandelten Patienten zu einem Wechsel zu niedrigen Kaliumwerten (weniger als 3.4 mmol/L).
Hyperurikämie
Chlorthalidon
Bei bestimmten Patienten, die Chlorthalidon oder andere Thiaziddiuretika erhalten, kann eine Hyperurikämie auftreten oder eine offene Gicht begünstigt werden.
Patientenberatung
Siehe FDA-zugelassene Patienteninformation (PATIENT INFORMATION).
Sagen Sie den Patienten, dass sie, wenn sie eine Dosis vergessen haben, diese zu einem späteren Zeitpunkt am selben Tag einnehmen sollten, aber nicht die doppelte Dosis am nächsten Tag.
Schwangerschaft
Besprechen Sie mit Patientinnen im gebärfähigen Alter die Folgen einer Exposition gegenüber Edarbyclor während der Schwangerschaft. Besprechen Sie die Behandlungsmöglichkeiten mit Frauen, die schwanger werden wollen. Sagen Sie den Patientinnen, dass sie ihren Ärzten so bald wie möglich von einer Schwangerschaft berichten sollen.
Symptomatische Hypotonie
Raten Sie den Patienten, Schwindel zu melden. Raten Sie den Patienten, bei Auftreten einer Synkope einen Arzt zu rufen oder ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und Edarbyclor abzusetzen.
Informieren Sie die Patienten, dass Dehydratation durch übermäßiges Schwitzen, Erbrechen oder Durchfall zu einem übermäßigen Blutdruckabfall führen kann. Informieren Sie die Patienten, dass sie ihren Arzt aufsuchen sollen, wenn diese Symptome auftreten.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fertilität
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität, Mutagenität oder Fertilität mit der Kombination von Azilsartanmedoxomil und Chlorthalidon oder mit Chlorthalidon allein durchgeführt. Diese Studien wurden jedoch für Azilsartan Medoxomil, Azilsartan und M-II durchgeführt.
Azilsartan Medoxomil
Karzinogenität
Azilsartan Medoxomil war nicht karzinogen, als es in 26-wöchigen Studien mit transgenen (Tg.rasH2) Mäusen und 2-Jahres-Studien mit Ratten untersucht wurde. Die höchsten getesteten Dosen (450 mg Azilsartan-Medoxomil/kg/Tag bei der Maus und 600 mg Azilsartan-Medoxomil/kg/Tag bei der Ratte) führten zu einer Azilsartan-Exposition, die dem 12- (Mäuse) bzw. 27-fachen (Ratten) der durchschnittlichen Exposition gegenüber Azilsartan beim Menschen unter Berücksichtigung der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (MRHD, 80 mg Azilsartan-Medoxomil/Tag) entspricht. M-II war nicht karzinogen, als es in 26-wöchigen Tg.rasH2-Maus- und 2-jährigen Rattenstudien untersucht wurde. Die höchsten getesteten Dosen (etwa 8000 mg M-II/kg/Tag (Männchen) und 11.000 mg M-II/kg/Tag (Weibchen) bei der Maus und 1000 mg M-II/kg/Tag (Männchen) und bis zu 3000 mg M-II/kg/Tag (Weibchen) bei der Ratte) führten zu Expositionen, die im Durchschnitt etwa 30 (Mäuse) bzw. 7 (Ratten) mal so hoch sind wie die durchschnittliche Exposition gegenüber M-II beim Menschen bei der MRHD.
Mutagenese
Chlorthalidon zeigte bei nicht-zytotoxischen Konzentrationen kein Potenzial für mutagene Wirkungen und wird als nicht mutagenes Risiko für den Menschen angesehen.
Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II waren positiv für strukturelle Aberrationen im Chinese Hamster Lung Cytogenic Assay. In diesem Assay wurden strukturelle Chromosomenaberrationen mit dem Prodrug Azilsartan Medoxomil ohne metabolische Aktivierung beobachtet. Die aktive Komponente, Azilsartan, war in diesem Test sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung positiv. Der wichtigste menschliche Metabolit, M-II, war in diesem Assay während eines 24-Stunden-Tests ohne metabolische Aktivierung ebenfalls positiv.
Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II waren im Ames-Rückmutationstest mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli ohne genotoxisches Potenzial, dem in vitro Vorwärtsmutationstest an Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, dem in vitro Maus-Lymphom (tk)-Genmutationstest, dem ex vivo außerplanmäßigen DNA-Synthesetest und dem in vivo Maus- und/oder Rattenknochenmark-Mikronukleustest.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Chlorthalidon in einer Dosierung von 100 mg/kg hatte keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei Ratten. Bei oralen Dosen von bis zu 1000 mg Azilsartan-Medoxomil/kg/Tag hatte Azilsartan-Medoxomil keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit von männlichen oder weiblichen Ratten. Die Fruchtbarkeit von Ratten wurde auch bei Dosen von bis zu 3000 mg M-II/kg/Tag nicht beeinträchtigt.
Verwendung in bestimmten Bevölkerungsgruppen
Schwangerschaft
Risikozusammenfassung
Edarbyclor kann den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Anwendung von Arzneimitteln, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft reduziert die fetale Nierenfunktion und erhöht die fetale und neonatale Morbidität und den Tod (siehe Klinische Erwägungen). Die meisten epidemiologischen Studien, in denen fetale Anomalien nach einer Exposition gegenüber blutdrucksenkenden Mitteln im ersten Trimester untersucht wurden, haben nicht zwischen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, und anderen blutdrucksenkenden Mitteln unterschieden.
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird, muss Edarbyclor so schnell wie möglich abgesetzt werden.
Das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Population ist unbekannt. Alle Schwangerschaften haben ein Hintergrundrisiko für Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte Ergebnisse. In der Allgemeinbevölkerung der USA liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2-4% bzw. 15-20%.
Klinische Erwägungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und/oder embryonales/fetales Risiko
Bluthochdruck in der Schwangerschaft erhöht das mütterliche Risiko für Präeklampsie, Schwangerschaftsdiabetes, Frühgeburt und Geburtskomplikationen (z.B., Kaiserschnitt und postpartale Blutungen). Bluthochdruck erhöht das fetale Risiko für intrauterine Wachstumsstörungen und intrauterinen Tod. Schwangere Frauen mit Bluthochdruck sollten sorgfältig überwacht und entsprechend behandelt werden.
Fetale/neonatale unerwünschte Wirkungen
Oligohydramnion bei Schwangeren, die im zweiten und dritten Trimester Arzneimittel anwenden, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, kann zu Folgendem führen: verminderte fetale Nierenfunktion, die zu Anurie und Nierenversagen führt, fetale Lungenhypoplasie, Skelettdeformationen, einschließlich Schädelhypoplasie, Hypotonie und Tod.
Führen Sie serielle Ultraschalluntersuchungen durch, um die intra-amniotische Umgebung zu beurteilen. Je nach Schwangerschaftswoche können fetale Untersuchungen angebracht sein. Patienten und Ärzte sollten sich jedoch darüber im Klaren sein, dass ein Oligohydramnion möglicherweise erst dann auftritt, wenn der Fötus bereits irreversible Schäden erlitten hat. Säuglinge, die in utero mit Edarbyclor in Berührung gekommen sind, sollten sorgfältig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie beobachtet werden. Bei Neugeborenen, die in der Vergangenheit in utero mit Edarbyclor exponiert waren, sind beim Auftreten von Oligurie oder Hypotonie der Blutdruck und die Nierendurchblutung zu unterstützen. Austauschtransfusionen oder Dialyse können erforderlich sein, um die Hypotonie umzukehren und/oder die gestörte Nierenfunktion zu ersetzen.
Chlorthalidon
Thiazide passieren die Plazenta, und die Anwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit dem Risiko einer fetalen oder neonatalen Gelbsucht, Thrombozytopenie und möglichen anderen unerwünschten Wirkungen verbunden, die bei Erwachsenen aufgetreten sind.
Daten
Tierdaten
Edarbyclor
Die Sicherheitsprofile von Azilsartanmedoxomil und Chlorthalidon in Monotherapie wurden einzeln ermittelt. Zur Charakterisierung des toxikologischen Profils von Edarbyclor wurde eine 13-wöchige Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die kombinierte Verabreichung von Azilsartanmedoxomil, M-II und Chlorthalidon zu einer erhöhten Exposition gegenüber Chlorthalidon führt. Die pharmakologisch vermittelte Toxizität, einschließlich der Unterdrückung der Körpergewichtszunahme und der verminderten Nahrungsaufnahme bei männlichen Ratten sowie des Anstiegs des Harnstoffstickstoffs im Blut bei beiden Geschlechtern, wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Azilsartan-Medoxomil, M-II und Chlorthalidon verstärkt. Mit Ausnahme dieser Befunde gab es in dieser Studie keine toxikologisch synergistischen Effekte.
In einer Studie zur embryonal-fetalen Entwicklung bei Ratten gab es keine Teratogenität oder Erhöhung der fetalen Mortalität in den Würfen von Muttertieren, die Azilsartan-Medoxomil, M-II und Chlorthalidon gleichzeitig in maternal toxischen Dosen erhielten.
Azilsartan Medoxomil
Reproduktionstoxikologie
In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nachteilige Auswirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen, ein verzögerter Schneidezahndurchbruch und eine Erweiterung des Nierenbeckens zusammen mit Hydronephrose beobachtet, wenn Azilsartan Medoxomil trächtigen und säugenden Ratten in einer 1,2-fachen MRHD auf mg/m²-Basis verabreicht wurde. Studien zur Reproduktionstoxizität zeigten, dass Azilsartanmedoxomil bei oraler Verabreichung von Dosen bis zu 1000 mg Azilsartanmedoxomil/kg/Tag an trächtige Ratten (das 122-fache der MRHD auf mg/m²-Basis) oder bis zu 50 mg Azilsartanmedoxomil/kg/Tag an trächtige Kaninchen (das 12-fache der MRHD auf mg/m²-Basis) nicht teratogen war. M-II war auch bei Ratten oder Kaninchen in Dosen von bis zu 3000 mg M-II/kg/Tag nicht teratogen. Azilsartan passierte die Plazenta und wurde in den Föten trächtiger Ratten gefunden und wurde in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden.
Chlorthalidon
Reproduktionstoxikologie: Reproduktionsstudien wurden an der Ratte und am Kaninchen in Dosen bis zum 420-fachen der menschlichen Dosis durchgeführt und ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus. Thiazide durchdringen die Plazentaschranke und erscheinen im Nabelschnurblut.
Stillzeit
Risikozusammenfassung
Es gibt nur begrenzte Informationen über das Vorhandensein von Azilsartan in der menschlichen Milch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion. Azilsartan ist in der Milch von Ratten enthalten. Thiazid-ähnliche Diuretika wie Chlorthalidon werden in die Muttermilch ausgeschieden. Wegen möglicher unerwünschter Wirkungen auf den gestillten Säugling sollte eine stillende Frau darauf hingewiesen werden, dass das Stillen während der Behandlung mit Edarbyclor nicht empfohlen wird.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edarbyclor bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Edarbyclor
Eine Dosisanpassung mit Edarbyclor ist bei älteren Patienten nicht erforderlich. Von allen Patienten, die an klinischen Studien mit Edarbyclor teilgenommen haben, waren 24 % ältere Menschen (65 Jahre oder älter); 5,7 % waren 75 Jahre und älter. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet, aber eine höhere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden.
Nierenschädigung
Edarbyclor
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Edarbyclor bei Patienten mit schwerer Nierenschädigung (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) wurde nicht nachgewiesen. Bei Patienten mit leichter (eGFR 60-90 mL/min/1,73 m²) oder mäßiger (eGFR 30-60 mL/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Chlorthalidon
Chlorthalidon kann eine Azotämie auslösen.
Hepatische Beeinträchtigung
Azilsartan Medoxomil
Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Azilsartan-Medoxomil wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.
Chlorthalidon
Geringfügige Veränderungen des Flüssigkeits- und Elektrolythaushalts können bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung ein hepatisches Koma auslösen.