Die B-Globin-Genfamilie

Das menschliche Genom besteht aus etwa 3 Milliarden Basenpaaren. Bis vor kurzem waren Wissenschaftler davon ausgegangen, dass diese große Menge an DNA für fast 100.000 verschiedene Gene kodieren würde; jetzt, da die Sequenzierung des gesamten menschlichen Genoms fast abgeschlossen ist, ist diese Zahl jedoch auf nur 30.000 Gene gesunken. Tatsächlich hat eine genaue Analyse des Genoms gezeigt, dass weit über 90 Prozent des Genoms aus nicht-funktioneller DNA bestehen.

Von der verbleibenden funktionellen DNA sind 25-50 Prozent der Gene, die für Proteine kodieren, nur einmal im haploiden Genom zu finden und werden als Solitärgene bezeichnet. Häufig enthält die DNA, die ein bestimmtes Gen umgibt, Sequenzen, die enge, aber nicht identische Kopien des Gens sind. Man geht davon aus, dass diese Mehrfachkopien das Ergebnis von Duplikation und Divergenz sind. Dabei handelt es sich um einen Prozess, bei dem ein einzelnes Gen zunächst dupliziert wird und dann unter Selektionsdruck zu einem Gen mutiert, das in seiner Sequenz seinem Vorgängergen ähnlich, aber nicht identisch ist. Ein Beispiel für diesen Prozess ist die Entwicklung der Beta-Globin-Genfamilie. Nachdem die Gene der Globin-Familie von verschiedenen Arten sequenziert worden waren, wurde ein Evolutionsbaum entwickelt, der die Entwicklung der Globin-Genfamilie vorhersagt. Ein vorgeschlagener Baum ist unten abgebildet und veranschaulicht die Divergenz der Gene vom Beinhämoglobin bei Pflanzen bis zum Hämoglobin und Myoglobin bei Tieren. An jedem Verzweigungspunkt hat sich das Gen verdoppelt und mutiert dann zu einem neuen, aber ähnlichen Gen. Irgendwann in der Geschichte wurde zum Beispiel das gemeinsame Vorgängergen zuerst verdoppelt. Die beiden entstandenen Kopien mutierten dann auf unterschiedliche Weise; eine bildete das Beinhämoglobin, die andere das Insektenhämoglobin.

Abbildung 1: Diagramm des Globin-Stammbaums (Lodish et.al., 2000)

Eine Gruppe von verdoppelten Genen, die für Proteine mit ähnlichen, aber nicht identischen Aminosäuresequenzen kodieren, wird als Genfamilie bezeichnet (Lodish et.al., 2000). Es wurden zahlreiche verschiedene Genfamilien mit unterschiedlichen Funktionen identifiziert. Die Bildung eines funktionellen Hämoglobinmoleküls erfordert beispielsweise die Verwendung von Produkten aus zwei solchen Genfamilien, indem zwei Polypeptide der b-Globin-Familie mit zwei Polypeptiden der a-Globin-Familie und vier kleinen Häm-Gruppen kombiniert werden. Die Beta-Globin-Genfamilie auf Chromosom 11 ist in der nachstehenden Abbildung dargestellt und besteht aus fünf funktionellen Genen (blaue Kästchen) und zwei Pseudogenen (diagonale Linien).

Abbildung 2: Die Beta-Globin-Genfamilie auf Chromosom 11 (Lodish et.al., 2000)

Alle Hämoglobine, die von diesen verschiedenen Genen kodiert werden, haben die Aufgabe, Sauerstoff im Blut zu transportieren; jedes Gen weist jedoch spezifische Funktionsvarianten auf. Zum Beispiel wird das Epsilonglobin-Gen normalerweise im embryonalen Dottersack exprimiert, während die Ag- und Gg-Gene nur während der fötalen Entwicklung exprimiert werden. Diese Hämoglobinproteine haben eine höhere Bindungsaffinität für Sauerstoff als die erwachsenen Hämoglobine, die von den Genen b und d kodiert werden. Diese höhere Bindung ermöglicht es dem Fötus, erfolgreich Sauerstoff aus dem Blut zu extrahieren, ohne mit der Mutter zu konkurrieren. Erwachsenes Hämoglobin hat eine geringere Sauerstoffaffinität, so dass der Sauerstoff besser an das Gewebe, insbesondere die Muskeln, abgegeben werden kann.

Zwei Regionen der Globin-Genfamilie enthalten nicht-funktionelle Sequenzen, die als Pseudogene (diagonal angeordnete Kästchen) bekannt sind. Diese Gene ähneln ihren funktionellen Globin-Genen, werden aber aufgrund von Sequenzänderungen, die im Laufe ihrer Evolution stattgefunden haben, nicht mehr in mRNA umgeschrieben.

Bereits eine geringfügige Veränderung in einem der Gene, die für eine Untereinheit des Hämoglobinmoleküls kodieren, kann katastrophale Folgen haben. Dieses Labor wird sich auf zwei Krankheiten konzentrieren, die auf unterschiedliche Mutationen im Beta-Globin-Gen zurückzuführen sind.