Verteidigung der Verfassung
Webster blieb in der Zolltariffrage dennoch ein strikter Verfechter der Verfassung und sprach sich gegen die Schutzzölle von 1816 und 1824 aus, die den vorherrschenden Handelsinteressen Neuenglands schadeten. Er argumentierte, dass ein solcher Anreiz für die Hersteller sowohl verfassungswidrig als auch unzweckmäßig sei, da der Kongress die Befugnis zur Erhebung von Zöllen nur zur Erhöhung der Einnahmen erhalten habe und das Wachstum der Fabriken eine besitzlose Arbeiterklasse schaffen würde, die die Gesellschaft bedrohen würde. Inspiriert von antiken und modernen politischen Theoretikern erklärte er, dass „Macht natürlich und notwendigerweise dem Eigentum folgt“, und fügte hinzu, dass das Eigentum verbreitet bleiben müsse, wenn das allgemeine Wahlrecht sicher aufrechterhalten werden solle. Diese Ideen brachte Webster bei verschiedenen Gelegenheiten zum Ausdruck, unter anderem 1820 bei der Zweihundertjahrfeier der Landung der Mayflower in Plymouth mit den ersten dauerhaften Siedlern in Nordamerika, wo er die erste von mehreren Gelegenheitsansprachen hielt, die ihn als Amerikas unvergleichlichen Redner berühmt machen sollten.
Im Jahr 1827, inzwischen Senator von Massachusetts, machte sich Webster mit seiner Frau auf den Weg nach Washington, doch sie starb unterwegs. Die eher schüchterne und schlichte Frau war meist zu Hause geblieben, um sich um ihre fünf Kinder zu kümmern, von denen nur drei sie überlebten (und von denen nur eines Webster selbst überleben sollte). Zwei Jahre später, im Alter von 47 Jahren, heiratete er Caroline Le Roy, 31, die hübsche und temperamentvolle Tochter eines New Yorker Kaufmanns. Seine zweite Frau war weniger geneigt als die erste, die Neigung ihres Mannes zu einem ausschweifenden Leben und leichtsinnigen Ausgaben zu zügeln.
Mit dem Aufkommen der Textilfabriken hatte Massachusetts ein großes und mächtiges Produktionsinteresse erworben, und Webster stimmte für den Zolltarif von 1828. Damals und danach widerlegte er als führender Protektionist seine früheren Argumente gegen den Zolltarif. Er fand nun eine verfassungsrechtliche Rechtfertigung für den Zolltarif in der Befugnis des Kongresses, den Handel zu regulieren, und eine soziale Rechtfertigung für den Zolltarif in der Behauptung, dass der Zolltarif das Eigentum verbreiten würde, indem er einen allgemeinen Wohlstand förderte. Doch die Bürger von South Carolina machten den Zolltarif für ihre wirtschaftlichen Schwierigkeiten verantwortlich, und 1830 vertrat ein Senator aus South Carolina, Robert Y. Hayne, die von Vizepräsident John C. Calhoun aufgestellte Theorie, dass ein Staat ein solch abscheuliches und verfassungswidriges Gesetz für nichtig erklären und als letzten Ausweg die Sezession von der Union beschließen könne. In seiner zweiten Antwort an Hayne verteidigte Webster wortgewaltig die Befugnisse der Bundesregierung gegenüber den angeblichen Rechten der Staaten. Er schloss mit dem Appell: „Freiheit und Union, jetzt und für immer, eins und untrennbar!“ Diese Rede machte ihn zu einem Helden der Nationalisten im gesamten Norden. Als South Carolina 1832/33 unter der Führung des Verfassers der Annullierungstheorie, John C. Calhoun, jetzt Senator von South Carolina, versuchte, die Theorie in die Praxis umzusetzen, unterstützte Webster, obwohl er ein Gegner von Präsident Andrew Jackson war, diesen beim Widerstand gegen den Versuch.